抗组胺药物治疗的安全性评价 ppt课件

抗组胺药物抗组胺药物的安全性评价的安全性评价1治疗荨麻疹临床用药思路治疗荨麻疹临床用药思路第二代抗组胺药第二代抗组胺药第一代抗组胺药第一代抗组胺药+雷公藤制剂雷公藤制剂+糖皮质激素糖皮质激素免疫抑制剂免疫抑制剂+疗效 不良反应2系统药物治疗控制症状策略系统药物治疗控制症状策略Non sedating H1-antihistamine (nsAH)nsAH updosing (up to 4x)Add Leukotriene antagonist or change nsAHAdd Ciclosporin A, H2-antihistamine, Dapsone, Omalizumabif symptoms persistafter 2 weeks if symptoms persistafter 1-4 weeks Exacerbation: Systemic Steroid (for 3 7 days)Exacerbation: Systemic Steroid (for 3 7 days)Allergy 2009: 64: 142714433慢性荨麻疹抗组胺药使用的策略慢性荨麻疹抗组胺药使用的策略安全有效方便规则4安全性问题的考虑：安全性问题的考虑：n 中枢镇静作用中枢镇静作用n 心脏的毒性心脏的毒性n 特殊人群的安全性特殊人群的安全性5H1抗组胺药潜在的不良反应抗组胺药潜在的不良反应Simons FER, N Eng J Med 2004; 351: 2203-22176中枢抑制是因为抗组胺药拮抗脑部组胺受体中枢抑制是因为抗组胺药拮抗脑部组胺受体1.脑内组胺主要分布于组胺能神经和肥大细胞中；其神经纤维广泛投射到丘脑、边缘叶、大脑皮层等脑区；2.通过与 H1受体结合，组胺参与以下功能： 睡眠 /觉醒周期，认知，记忆，运动及攻击行为，体温调节等 ；3.抗组胺药透过血脑屏障，阻断脑部组胺与 H1受体结合，从而产生嗜睡等中枢抑制作用。Simons FER, N Eng J Med 2004; 351: 2203-22177中枢抑制其程度与渗透入大脑的抗组胺药物的剂量呈正相关 Manabu Tashiro. Nano-bio-imaging with Radiopharmaceuticalsand its Application to Health Sciences8Non-neural capillary中枢与外周毛细血管结构比较Intercellular cleftPinocytic vesiclefenestraTight junctionneural capillary9影响抗组胺致中枢镇静作用的因素影响抗组胺致中枢镇静作用的因素n 中枢与外周中枢与外周 H1受体异质性（？）受体异质性（？）n 药物的亲脂性（药物的亲脂性（ Log P)和电荷（和电荷（ Log D)n 糖蛋白糖蛋白 P的作用的作用n 药物与血浆蛋白的结合率药物与血浆蛋白的结合率10中枢抑制作用的评价标准中枢抑制作用的评价标准n Three factors establish the criteria for determining the nonsedative properties of an H1 antihistamine（Consensus Group on New Generation Antihistamines (CONGA)：1. incidence of subjective somnolence；2. the objectiveeffect on cognitive and psychomotor functions；3. quantification of H1 receptor occupation using positronic tomography.n While the last two are particularly important. New antihistamines: a critical view. J Pediatr (Rio J). 2006 Nov;82(5 Suppl):S173-80.11盐酸非索非那定单独或合并酒精对认知、精神运动盐酸非索非那定单独或合并酒精对认知、精神运动和驾驶行为影响的随机、双盲、安慰剂对照研究和驾驶行为影响的随机、双盲、安慰剂对照研究试验设计：试验设计：1.入组：入组： 18例男性志愿者（例男性志愿者（ 30.5岁，岁， 23 44岁）；岁）；2.分组：双盲；分组：双盲；A组：组： FEX， 180mg； B组：组： FEX， 180mg+酒精酒精C组：盐酸羟嗪，组：盐酸羟嗪， 50mg； D组：盐酸羟嗪，组：盐酸羟嗪， 50mg +酒精酒精E组：安慰剂；组：安慰剂； F组：安慰剂组：安慰剂 +酒精酒精3.酒精剂量：酒精剂量： 0.3g/kg（相当于社交剂量酒精，（相当于社交剂量酒精， 0.43 0.5g/L）4.每天上午每天上午 10点给药，服药后的点给药，服药后的 1、 3、 5小时进行认知与精神运动小时进行认知与精神运动功能的测试；功能的测试；5.评判标准：评判标准： 主观评分、闪烁临界频率（主观评分、闪烁临界频率（ CFF）、识别反应时间（）、识别反应时间（ RRT）、）、 运动反应时间运动反应时间 (MRT）、总反应时间（）、总反应时间（ TRT）、制动反应时间（）、制动反应时间（ BRT） A single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover investigation of the effects of fexofenadine hydrochloride 180 mg alone and with alcohol, with hydroxyzine hydrochloride 50 mg as a positive internal control, on aspects of cognitive and psychomotor function related to driving a car. Clin Ther. 2003 May;25(5):1518-38.12 结 果：非索非那定单独或合并酒精与安慰剂组对比，在任何时段， CFF、 RRT、 MRT、 TRT、 BRT改变都无明显差异。 结 论：盐酸非索非那定对驾驶员的认知、精神运动功能无影响，即使合并 0.3g/kg的酒精 A single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover investigation of the effects of fexofenadine hydrochloride 180 mg alone and with alcohol, with hydroxyzine hydrochloride 50 mg as a positive internal control, on aspects of cognitive and psychomotor function related to driving a car. Clin Ther. 2003 May;25(5):1518-38.13PET扫描测定脑部扫描测定脑部 H1受体占有率（受体占有率（ H1RO）n 正电子断层扫描（正电子断层扫描（ PET），以），以 11C标记的多塞平作为放标记的多塞平作为放射性配体：射性配体：1. 第一代第一代 H1受体拮抗剂占领了受体拮抗剂占领了 50%-90%位于额面皮层、位于额面皮层、颞面皮层、海马区及脑桥的颞面皮层、海马区及脑桥的 H1受体，受体， 认知功能认知功能 /精神精神运动功能受损运动功能受损 ；2. 第二代第二代 H1受体拮抗剂，由于其亲脂性和与受体拮抗剂，由于其亲脂性和与 CNS内血管内血管内皮细胞表达的内皮细胞表达的 P-gp的高亲和力，其占领的高亲和力，其占领 CNS的的 H1受受体各异，从体各异，从 非索非那定的无占领非索非那定的无占领 到西替利嗪的占领到西替利嗪的占领30%不等。不等。Tashiro M et al, J Clin Pharmacol 2004;44:890-900Tashiro M et al, Br J Clin Pharmacol 2006;61:16-2614fexofenadine (FEX)非索非那定非索非那定Roles of histamine in regulation of arousal and Cognition: functional neuroimaging of histamine H1 receptors in human brain M. Tashiro et al. Life Sciences 72 (2002) 409414n fexofenadine (FEX) 非索非那定非索非那定 120 mg n cetirizine (CET) 西替利嗪西替利嗪 20 mg 1. Subjpsychomotor testing2. PET imaging agent of H1Rs ： 11C-doxepinn Results ： No H1Rs in the cerebral cortex were occupied by FEX ; 30% of H1Rs were occupied by CET15Binding potential of FEX is equal to that of placebo, while that of CET is lower than that of both placebo andFEX in transaxial slices (TOP) and sagittal slice (BOTTOM).16 Results ：1. Latency to REM sleep was increased following chlorpheniramine (107.60 40.52 min) compared with baseline (71.25 20.73 min, p 0.05);2. No significant change was observed after dosing with fexofenadine (84.20 53.71 min).17左西替利嗪左西替利嗪 地氯雷他定地氯雷他定 盐酸非索非那定盐酸非索非那定嗜睡（嗜睡（ %） 2.1 6.8 0.7 0 镇静（镇静（ %） 0.4 0.1 0 精神运动和精神运动和认知力损害认知力损害无论是美国和无论是美国和欧洲，都建议从事欧洲，都建议从事驾驶、操作机械、驾驶、操作机械、或从事危险活动的或从事危险活动的患者在服药前考虑患者在服药前考虑一下左西替利嗪所一下左西替利嗪所带来的嗜唾、镇静带来的嗜唾、镇静、认知损害、认知损害 对司机的驾驶对司机的驾驶行为没有影响，不行为没有影响，不会增强乙醇对精神会增强乙醇对精神运动的损害运动的损害对司机的判断力对司机的判断力、反应时间、驾驶行、反应时间、驾驶行为没有影响为没有影响 ，即使，即使合并合并 1个单位剂量的个单位剂量的酒精（相当于酒精（相当于0.3g/kg） Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Desloratadine, Fexofenadine and Levocetirizine A Comparative Review Clin Pharmacokinet 2008; 47 (4): 217-230 The objective effect on cognitive and psychomotor functions18非索非那定非索非那定 大分子大分子地氯雷地氯雷他定他定氯雷氯雷他定他定左西替左西替利嗪利嗪西替西替利嗪利嗪依巴依巴斯汀斯汀盐酸非索盐酸非索非那定非那定分子量分子量 310.82 382.89 461.81 461.81 469.62 538.13分子量越大越不易透过血脑屏障19非索非那定非索非那定 两性离子两性离子两性离子的优势：两性离子的优势：1. 两性离子为极性，水溶性大，脂溶性差；两性离子为极性，水溶性大，脂溶性差；2. 非索非那定的分配系数非索非那定的分配系数 （ logP，疏水性的度量），疏水性的度量） 在中性在中性 PH处较低处较低， logP=0.49,0.3）因此不易透过血脑屏障，中枢抑制作用弱。）因此不易透过血脑屏障，中枢抑制作用弱。Lin H, Yoo JW, Roh HJ, et al. Transport of anti-allergic drugs across the passage cultured human nasal epithelial cell monolayer. Eur J Pharm Sci 2005; 26 (2): 203-10特非那定：碱性分子带有适度的 亲脂性盐酸非索非那定：两性离子20非索非那定非索非那定 P-gp底物底物 P-糖蛋白属于流出性转运蛋白，是构成血脑屏障的内皮细胞；Manabu Tashiro. Nano-bio-imaging with Radiopharmaceuticalsand its Application to Health Sciences21非索非那定非索非那定 P-gp底物底物1.非索非那定 通过 P-gp转运2.P-gp通过限制非索非那定的吸收而减少其进入大脑增加Fexofenadine流出性转运减少P-gp增加减少DMD 37:529535, 200922大分子量两性离子P-gp底物血脑屏障减少进入增加排出非索非那定最少透过血脑屏障产生中枢抑制作用23非索非那定超常规剂量无明显中枢抑制作用非索非那定超常规剂量无明显中枢抑制作用24关于抗组胺药物心脏毒性关于抗组胺药物心脏毒性问题问题25n 心脏动作电位的产生：心脏动作电位的产生： K+、 Na+和和 Ca+ 等离子流动。等离子流动。n 去极化：去极化： Na+迅速内流伴随着迅速内流伴随着 Ca+内流内流 (P波和波和 RS波）；波）；n 复极化：复极化： K+外流（外流（ T波）。波）。心脏动作电位的产生26mV ItoIKsIK1IKrIK(ATP)(during ischaemia)Alteration in action potential with individual blockade of potassium channel27n 病人（女性）病人（女性）n 电解质紊乱（低钾、低钙和低镁）电解质紊乱（低钾、低钙和低镁）n 药物（影响心电活动、药物相互作用）药物（影响心电活动、药物相互作用）n 心脏疾病（先天性心脏疾病（先天性 QT间期延长、窦缓、房室阻滞间期延长、窦缓、房室阻滞、缺血性心脏病、心肌病、高血压、心肌炎等）、缺血性心脏病、心肌