慢性髓系细胞白血病PPT课件

慢性髓系细胞白血病Chronic Myelocytic Leukemia(CML)典型病例介绍 刘 xx，女， 25岁，舞蹈专业，无毒物接触史，家族中无肿瘤病史。 2012年 6月以左上腹部包块起病。 2012年 10月 17日第一次 血常规 ： WBC ： 239 109/L， Hb： 104g/L， PLT： 1024 109/L。 查体 ：脾脏 线 22cm， 线 17cm， 线 2cm。 2典型病例介绍 (MICM) 骨髓形态： 增生极度活跃 ，原粒细胞 7.6%，以早幼粒细胞以下阶段增 多。 嗜酸性粒细胞比例增高 9.2%，嗜碱性粒细胞 4%。 骨髓流式检查：异常髓系幼稚细胞 6.72%，表达 CD45，CD117， CD33， CD38， HLA-DR，部分表达 CD34，CD7， CD9， CD56， CD13， CD4。粒细胞及嗜酸嗜碱细胞比例均增高 。 基因检测： BCR-ABL P210阳性，定量 74%。 染色体 46， XX， t（ 9； 22）（ q34； q11） 6/46,XX4。 慢性期3治疗经过 确诊后 2012年 10月底开始羟基脲和高三尖杉酯碱化疗，白细胞降低后开始格列卫治疗 200-300mg（因血象下降不能坚持足量）。 2013年 2月 27日（三月后）复查 ： 骨髓形态 CR BCR-ABL融合基因定量 61.1% 染色体 46， XX， t（ 9； 22）（ q34； q11）8/46,idem， del（ 7）（ q22） 2 加速期4治疗经过 2013年 2月 27日开始格列卫 400mg qd 2013年 5月 27日WBC110 109/L,PLT20 109/L 。 骨髓增生 级，原始粒细胞占 66% BCR-ABL定量 116.3% 格列卫基因突变筛查 ： V379I 突变 急变期5治疗经过 2013年 6月 7日开始达沙替尼 140mg qd用药一月。 曾达到 CR，但因血象下降停药 1月 8月 26日复查骨髓增生明显活跃，原始粒细胞18.5%，早幼粒细胞 16.5%，原单 +幼单 20% 继续达沙替尼 100mg直到入我院。 AML M4a6我院诊疗经过 2013年 10月 21日 我院检查： 骨髓形态 ：增生 级，原始粒+幼稚单核细胞占 2.5%，中晚幼粒，杆状核细胞比例减低。 流式检查 ：异常细胞 0.31%，表达 CD117， HLA-DR，CD33， CD96， CD38，部分表达 CD56，不表达 CD34，CD7， CD19， CD11b， CD14， CD300e， CD9， CD4，CD123，为恶性髓系幼稚细胞 。 骨髓 BCR-ABL P210融合基因定量 63.42%。 BCR-ABL格列卫耐药基因突变检查阴性 。 染色体检查 46， XX， t（ 9； 22）（ q34； q11） 9/46,XX， del（ 7）（ q22q32）， t（ 9； 22）（ q34； q11） 2 /49,XX， del（ 7）（ q22q32）， t（ 9； 22）（ q34； q11）， +13， +21， +der（ 22） t（ 9； 22）（ q34； q11） 1 /46,XX10，另见多个核型有多条染色体断裂。 7我院诊疗经过 继续予口服达沙替尼 100mg qd并准备行移植治疗。 2013年 11月 18日行腰穿检查发现中枢神经系统白血病。 移植前共行 5次腰穿三联鞘注，最后一次 CSF残留 0 移植前骨髓残留 0.47%， BCR-ABL融合基因 36.77% CNSL8我院行移植治疗 2013年 12月 18日行供者为其母亲的半 相同造血干细胞移植。 预处理方案 IDA+ FLAG+BU/CY +ATG(费森)+MECCNU 移植后持续口服达沙替尼，早期病情平稳，融合基因定量持续零，脑脊液检查无异常。9我院移植后 2014年 8月 7日 （移植后 8月） 入院 复查： BCR-ABL融合基因 0.027% T315I基因突变， 停用达沙替尼。 8月 21日 回输 一次供者干细胞 0.2 108/kg 现在 BCR-ABL融合基因定量阴 性 ， T315I基因突变 阴性 目前病情平稳，长期口服小剂量达沙替尼 。10慢性髓系白血病伴 BCR-ABL+Chronic myelogenous leukaemia,BCR-ABL1 positive11CML在髓系肿瘤中的定位 Myeloproliferative neoplasmsChronic myelogenous leukaemia, BCR-ABL1 positive Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasmsAtypical chronic myeloid leukaemia, BCR-ABL1 negative Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1 Myelodysplastic syndromes Acute myoloid leukaemia and related precursor neoplasms12CML BCR-ABL1 positive Definition Myeloproliferative neoplasm Originates in an abnormal pluripotent bone marrow stem cell Consistently associated with the BCR-ABL1 fusion gene located in the philadelphia chromosome.13干细胞的发育14发病机制 1960年 Nowell和 Hungerford在费城发现 philadelphia染色体 BCR-breakpoint cluster region;ABL-abelson leukemia virus 15发病机制 染色体可能存在变异，但不管存在何种变异总能通过分子生物学检测发现 BCR-ABL融合基因 BCR-ABL1可持续激活胞浆酪氨酸激酶 酪氨酸激酶抑制剂 （ tyrosine kinase inhibitor TKI）治疗有效，只能阻断肿瘤细胞复制，但不能消除基因。16发病机制ABLABLABLP210 b2a2， b3a2见于大多数 CMLP190 e1a2CML少见，多见于ALLP230 e19a2罕见Major-BCR minor-BCR u-BCR17发病机制伊马替尼与 ATP竞争性结合 BCR-ABL 酪氨酸激酶域阻断底物上酪氨酸残基的磷酸化。阻断下游肿瘤信号传导18PPADP PPPP PATP信号转导底物效应分子Bcr-Abl的信号转导n 激酶结构域通过磷酸化底物蛋白酪氨酸残基n 激活的底物启动细胞增殖和生存中信号级联反应Bcr-Abl19甲磺酸伊马替尼：作用机制 甲磺酸伊马替尼占据了 Abl激酶结构域中的 ATP结合位点 这阻止了底物磷酸化和信号转导 信号的缺失抑制了增殖和存活PPP PATPSIGNALING甲磺酸伊马替尼Bcr-AblSavage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. 20Clinical features 20%-40%患者无症状起病，体检时发现白细胞增高。 其他非特异性表现： 乏力，体重下降，盗汗，脾大，贫血21外周血 高白细胞 3万 9万，少数高达 10万，血小板升高 外周血分类见各阶段的粒细胞，原始细胞 10 109/L ）或脾脏增大 2.治疗无效的持续血小板增高（ 1000 109/L ） 3.治疗无关的持续血小板减少（ =0.2 6.骨髓或外周血肿瘤细胞在 10% 19% 补充：出现 TKI耐药或骨髓纤维化不明确是否代表疾病进展，但多数伴有以上六种改变。2608WHO 关于 CML疾病分期 急变期 Blast phase BP 1.外周血或骨髓原始细胞 =20% 2.除脾脏外的髓外原始细胞浸润 3.骨髓活检示原始细胞聚集 说明： 70%的患者急髓变，包括中性粒，嗜酸，嗜碱，单核，巨核或红系，或以上的混合。 20%30%急淋变，多为 B，极少出现 T。27WHO 与ELN分期的对照eln 2013 28预后评估前者中位生存期 5， 3.7， 2.5；后者中位生存期分别为 8.2，