儿科重症细菌感染的优化抗菌治疗策略

儿科重症细菌感染的优化治疗策略,陈壮桂,内容,优化药动学/药效学策略 猛击原则和降阶梯治疗策略 序贯治疗策略 联合治疗策略 短程治疗策略 目标治疗策略 个体化治疗策略 ICU常见细菌的抗菌药物选择及策略,1、优化药动学/药效学策略（PK/PD）,3,浓度依赖性抗菌药物：,1、抗菌作用和临床效果与峰浓度(Cmax)相关； 2、 first exposure effect（FEE) 和 post-antibiotic effect（PAE)； 3、Cmax/MIC是疗效相关的主要参数，给药的关键是剂量； 4、药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、两性霉素； 5、 用药策略：1日药量集中使用的血药浓度高于分次给药，给药的时间间隔也最好采用1日1次的疗法。,时间依赖性抗菌药物：,1、抗菌作用随药物和细菌接触时间密切相关； 2、临床药效的关键是延长并维持有效血药浓度(超 过MIC的浓度)时间，使TMIC最大化； 3、 药物：-内酰胺类、SMZCO、林可霉素类 4、 用药策略：增加给药剂量；缩短给药时间间隔；延长药物输注时间；,6,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,MIC90,2018/7/28,Dep. of Emergency Medicine,7,-内酰胺类： 血药浓度高于MIC时间最主要参数 给药间期并不需要都超过MICTMIC%3040% 起效TMIC% 4050%保证有效细菌清除,2018/7/28,Dep. of Emergency Medicine,8,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素,2018/7/28,Dep. of Emergency Medicine,9,细菌学治愈: 97% 临床治愈 临床感染的症状与体症迅速消退 防止耐药的传播,细菌学清除,规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗,规范的给药方式 -足量抗生素治疗的结果,敏感菌耐药菌,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC40-50%,2018/7/28,Dep. of Emergency Medicine,10,细菌学治疗失败： 63% 临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险,耐药菌的传播,敏感菌耐药菌,不规范的给药方式意味着 不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式 -不足量抗生素治疗的结果,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC%40-50%,临床显效不等于细菌学治愈,11,抗菌药物的PK/PD分类,2、猛击原则和降阶梯治疗策略,1、什么是猛击(Hitting hard)临床怀疑细菌感染后，根据危险因素选择强有 力的广谱抗生素，进行抗菌治疗。2、降阶梯治疗(DeEscalation Therapy) 在用药4872 h，当病情得到控制、临床症状改 善、体温下降后，再依据细菌检测与药敏结果调整相应的抗菌药物，进行针对性治疗。,3、序贯治疗策略(Sequential therapy),指住院患者经短期静脉用药病情稳定后，将静脉注射剂改为口服药物继续治疗。最适合用于序贯疗法的药物具有以下特点：(1)口服与静脉给药具有生物等效性；(2)口服吸收好， T1/2长，绝对生物利用度高；(3)服用方便，患者依从性好；(4)口服与静脉给药在血液/靶组织/体液均有高浓度。,4、联合治疗策略,两个或以上抗菌药联合使用，增加抗菌药物的协同作用，补充单一用药抗菌谱不足，防止单药治疗中出现耐药。 常用的联合治疗：-内酰胺类联合氨基糖苷类； -内酰胺类联合喹诺酮类； 特殊患者也可考虑双-内酰胺类联合； 时间差攻击疗法：,5、短程治疗策略,疗程并无固定模式，依据个体病情严重程度，病变部位，病原菌种类以及抗生素类型，剂量，给药途径，联合用药等综合拟定治疗方案。 无VAP、HAP，且初始治疗应答佳的感染，多用710 d的短程治疗； 初始培养为非发酵G-杆菌(铜绿假单胞茵、不动杆菌等)引起的重症感染，用药至1421 d。 观察23 d，金葡菌等感染则应观察57 d，如体温持续不退可考虑为治疗失败。,6、目标治疗策略,指识别重症感染部位，确定病原菌，针对性使用抗生素。 感染灶必须进行包括手术在内的彻底引流。 感染部位尚未明确的也要尽早对分泌物，排泄物及血标本进行细菌培养。 未使用抗生素或停药72 h后反复送检以获取病原学证据，是初始经验性治疗与目标性降阶梯治疗之间最好的桥梁。,7、个体化治疗策略,重症感染的治疗策略不同于一般的抗感染：1、用药时机上强调了“早期及时”；2、初始用药强调了“有效覆盖”；3、在药物使用上强调“降阶梯治疗”。,1、全身发热综合征（无粒缺）,常见细菌：肺炎球菌、脑膜炎球菌、金葡（MSSA/MRSA） 经验性治疗：头孢曲松 100mg/kg qd+万古霉素 15mg/kg q6h,2、全身发热综合征（粒缺/肿瘤/移植）,化疗后：肺孢子菌（PCP）、G-杆菌经验治疗：抗杆菌药SMZco (10mg/kg.d bid)骨髓移植：PCP/G-/疱疹病毒/念珠菌经验治疗：抗G-杆菌药SMZco (10mg/kg.d bid) 阿昔洛韦/更昔洛韦氟康唑,3、全身发热综合征（粒缺7d,有合并症）,常见细菌：MRSA，耐头孢草链，G-（耐药铜绿） 经验性治疗：单药：头孢他啶/头孢吡肟/特治星/美平/泰能（大量）联合：庆大霉素/妥布霉素特治星使用万古霉素的情况： 1、怀疑静脉导管感染； 2、MRSA/肺炎球菌定植； 3、血培养G+ 4、低血压,4、经验治疗5d，仍发热粒缺,常见细菌： 念珠菌、曲霉菌、耐万古霉素球菌、耐药G-杆菌 经验治疗：有效抗细菌卡泊芬净 /伏立康唑,几个 定义,多重耐药（multiple resistant bacteria，MDR) 对三类（氨基糖苷类、大环内酯类、内酰胺类、青霉素类、氟奎诺酮类、磺胺类等）或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类三种。 广泛耐药（ Extensively/extremely drug-resistant XDR)仅对1-2种潜在对该菌有抗菌活性的药物敏感，G-仅对多黏菌素和替加环素敏感，G+仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。 全耐药（ pan drug resistant，PDR)指仅对所能获得的潜在有抗菌活性的抗菌药物（包括多粘菌素、替加环素）均耐药。,二、 ICU耐药菌流行病学,临床分离耐药菌呈上升趋势 革兰氏阴性杆菌为主 G-菌中最常见 大肠埃希菌 、克雷伯菌属、 鲍曼不动杆菌、 铜绿假单胞菌、 肠杆菌属、 嗜麦芽窄食单胞菌 产ESBLs肠杆菌科主要为 大肠埃希菌，克雷伯菌属和奇异变形杆菌， 近年耐碳青酶烯类肠杆菌上升,如何获得准确的结果：血培养,采血时机：应在患者寒战或者体温刚刚开始升高时操作。一旦体温达到高峰，往往大部分细菌在血中已被清除了。 血标本量：不同部位采血培养2套， 40ml血（阳性率80%，约1.3%/ml）。510ml/次，病原菌阳性检出率仅为7%10%。 抗生素影响：在使用抗菌药之前进行血培养；,如何获得准确的结果：痰培养,室温下采集后在2h内送检。光镜下观察细胞数量，如每低倍视野鳞状上皮细胞10个，白细胞25个，或鳞状上皮细胞：白细胞1：2.5。 痰定量培养菌浓度107cfu/ml，为致病菌；104cfu/ml， 则为污染菌；介于两者之间，重复痰培养，如相同细菌，浓度105106cfu/ml，为致病菌。 经纤支镜或人工气道吸引浓度105cfu/ml为致病菌，低于此浓度者则多为污染菌。防污染样本毛刷浓度103cfu/ml为致病菌。 BALF浓度104cfu/ml，防污染BAL标本细菌浓度103cfu/ml，为致病菌。经皮细针抽吸敏感性和特异性高，易引起并发症，如气胸、出血等。,1、嗜麦芽窄食单胞菌敏感药物,1、SMZ-TMP， 2、含内酰胺酶抑制剂合剂（舒普深，特治星） 3、氟喹诺酮（环丙沙星 左氧氟沙星 莫西沙星） 4、四环素类（米诺环素、多西环素） 5、替加环素（泰阁）和多粘菌素。 联合用药：12多见（舒普深SMZco）头孢菌素耐药率高，且应用过程中可诱导耐药； 碳青酶烯类天然耐药； 氨基糖苷类耐药率高，不易单独使用。,嗜麦芽窄食单胞菌的抗菌治疗,联合治疗适用于 严重脓毒血症中性粒细胞缺乏 混合感染患者，或无法应用或不能耐受SMZco的患者， 广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。 联合方案 通常以SMZco为基础，联合内酰胺类-内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮-舒巴坦, 替卡西林-克拉维酸）、氟喹诺酮、氨曲南。 喹诺酮类联合内酰胺类-内酰胺酶抑制剂合剂。 替加环素(泰阁)对嗜麦芽窄食单胞菌敏感性良好，广泛耐药菌株的感染治疗的选择，必要时可与其他药物联合,2、铜绿假单胞菌敏感药物,-内酰胺与-内酰胺酶抑制剂复合制剂 （头孢哌酮-舒巴坦，哌拉西林-他唑巴坦） 碳青酶烯类（泰能，美平） 氨曲南 喹诺酮 氨基糖苷类 磷霉素 多粘菌素,铜绿假单胞菌感染的治疗,非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻的患者 通常采用-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合剂（哌拉西林-他唑巴坦，头孢哌酮-舒巴坦）头孢菌素（头孢他啶（复达欣） 头孢吡肟（马斯平）或碳青酶烯类（美罗培南 亚胺培南） 氟喹诺酮和氨基糖苷类可在-内酰胺类抗生素过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药。 对多重耐药铜绿假单胞菌感染或重症患者 联合治疗，并尽可能避免患者近期使用过的抗菌药物。 -内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类药物抗菌药物联合可提高对铜绿假单胞菌的抗菌活性,铜绿假单胞菌感染的治疗,铜绿假单胞菌肺炎治疗国内外指南推荐联合用药： -内酰胺类抗生素+氨基糖苷类， -内酰胺类抗生素+喹诺酮， 喹诺酮+氨基糖苷类； 也可采用双-内酰胺类抗生素联合治疗。 而对碳青酶烯类耐药尤其是广泛耐药或全耐药铜绿假单胞菌的肺部感染，国外推荐上述联合的基础上再加多粘菌素的治疗。,3、鲍曼不动杆菌,鲍曼不动杆菌是条件致病菌， 广泛分布于医院环境，易在住院患者皮肤、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位定植。 G-杆菌，单个或成对排列，专性需氧，触酶阳性，氧化酶阴性，动力阴性，容易与其他非发酵菌区别。 革兰染色不易脱色，尤其是血培养阳性标本直接涂片染色，易染成革兰阳性球菌。,鲍曼不动杆菌感染的敏感药物,舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂（头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦） 碳青酶烯类、 头孢菌素（头孢他啶 头孢哌酮 头孢吡肟） 四环素类（米诺环素，多西环素） 喹诺酮类 氨基糖苷类（阿米卡星） 多粘菌素 替加环素(泰阁),鲍曼不动杆菌感染的治疗,对于非多重耐药鲍曼不动杆菌感染， 可根据药敏结果选用内酰胺类药物。 对于多重耐药， 根据药敏选用头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦或碳青酶烯类等敏感抗生素，可联合氨基糖苷类或喹诺酮等抗菌药物、 对于广泛耐药常采用两药联合方案，甚至三药联合。,鲍曼不动杆菌感染的治疗,两药联合方案包括： 以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合， 以替加环素（泰阁）为基础的联合 以多粘菌素为基础的联合， 三类药物之间常互相组合或分别选择药敏结果证实MIC值较低的其他药物进行联合。,鲍曼不动杆菌感染的治疗,全耐药 上述联合治疗方案外，常需通过联合药物试验筛选有效的抗菌药物。 上述方案中，国内以头孢哌酮-舒巴坦为基础的联合方案，如头孢哌酮-舒巴坦+米诺环素/替加环素（泰阁）/多粘菌素E, 因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，在选用含舒巴坦复合制剂治疗时应用足剂量的舒巴坦， 头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同作用，敏感性优于阿莫西林-舒巴坦。,4、产ESBLs肠杆菌科细菌的敏感药物,1.碳青酶烯类 具有高度抗菌活性，是重症感染患者的首选 2.内酰胺类-内酰胺酶抑制剂合剂： 头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦，可用于轻中度感染患者的主要选择，常需适当增加给药剂量和次数。 3. 氨基糖苷类 不适用于经验性治疗，可作为重症感染的联合用药 4.多粘菌素和替加环素 主要用于碳青酶烯类耐药菌株所致感染的治疗，或用于-内酰胺类抗生素过敏患者 5.头孢菌素 只有显示高度敏感（MIC2mg/l）时才使用，不应使用头孢菌素治疗产ESBLs细菌引起的严重感染。,产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗,对于重症感染的患者（感染继发重症脓毒症或脓毒性休克） 宜选用碳青酶烯类抗生素； 轻中度感染（包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎 医院活性费用等局部感染） 可结合药敏结果选用头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦等，疗效不佳时可改为碳青酶烯类抗生素。 仅少数严重感染尤其存在合并发酵菌感染的危险因素 可联合用药如碳青酶烯类 、头孢哌酮-舒巴坦 、哌拉西林、 他唑巴坦联合喹诺酮或氨基糖苷类等抗菌药物。,5、MRSA耐药情况,2008年Mohnarin细菌耐药监测结果显示，MRSA分离株对庆大霉素、克林霉素、大环内酯类和喹诺酮类等抗菌药物的耐药率基本均在80%左右，对SMZco 和利福平的耐药率均低于50%，尚未发现对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺耐药或中介的分离株。,5、MRSA耐药情况,中国2010年CHINET显示MRSA分离株对头孢菌素（头孢唑啉和头孢呋辛）、庆大霉素、喹诺酮类（左氧氟沙星和环丙沙星）、克林霉素及大环内酯类（红霉素）的耐药率为73.4%87.9%，利福平（58.0%），只有SMZco（20.9%）和磷霉素（29.5%）的耐药性较低；没有发现对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的耐药菌株。 我国HAP临床调查结果显示，金葡菌分离株对头孢菌素（头孢西丁、头孢曲松和头孢吡肟）、庆大霉素、喹诺酮类（左氧氟沙星和莫西沙星）及大环内酯类（红霉素）的耐药率为63.3%97.8%，利福平的耐药率超过了60%（65.3%），而克林霉素100%耐药，SMZco （8.2%）和米诺环素（12.2%）；也没有发现对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和替加环素耐药的菌株。,5、MRSA敏感抗生素,万古霉素 15mg/kg q6h 利奈唑胺 10mg/kg q8h 替考拉宁：与万古霉素类似，与血清蛋白结合率高，需要给予负荷剂量。儿童剂量：2个月以上的儿童，负荷剂量为10 mg/kg，静脉用药，1次/12 h，前3个剂量；维持剂量：严重感染和中性粒细胞减少者10 mg/kg，中度感染者6 mg/kg，静脉或肌肉注射，1次/d。2个月的婴儿：第1天负荷剂量为16 mg/kg，只用1次；维持剂量：8 mg/kg，1次/d，静脉滴注时间30 mim。,泰阁（注射用替加环素）,四环素类，适用于18岁以上患； 复杂性皮肤软组织感染大肠