恩替卡韦为何被众多指南推荐为一线用药－hospital slide draft

恩替卡韦为何被众多指南推荐为初治患者的一线用药,内容概要,从指南更新看推荐意见的变化,CHB不同治疗方案的多角度评价: 博路定单药治疗方案优于其他治疗方案,慢乙肝临床实践指南的发展,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841; 2. Lok AS 16.EASL 2012,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,2000,2009,2011,2012,2012,当HBV复制得到有效持久抑制时， 可以实现这一目标,国外指南： HBV治疗的长期目标,HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma. 1. EASL Clinical Practice Guidelines: J Hepatol 2009;50:22742; 2. Lok ASF 4. APASL 2012 Guidelines；5. EASL 2012 Guideline,国际指南一致认为 乙肝治疗的目标是： 通过阻止肝硬化、 终末期肝病、肝癌及死亡的进展， 从而改善患者的生活及生存情况,CHB患者长期治疗成功的支柱,病毒抑制,长期治疗成功,高耐药 基因屏障,良好的 安全性 数据,疾病进展?,European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol (2012), /10.1016/j.jhep.2012.02.010,Start strong. Maintain strong 始于强效 持续疗效,指南对初治药物的建议,1.AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36 2. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24 3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-42,2012 EASL,ETV/TDF是强效抗HBV且耐药屏障最高的药物.，因此被列为单药治疗的一线药物 (A1)。,EASL 2012: 单药拉米夫定是一种经济的药物，但长期单药治疗会发生很高的耐药率。 尚未有证据证明NA初治患者初始联合治疗优于恩替卡韦/替诺福韦单药治疗。,1. Lampertico P, et al. AASLD 2011. Poster 1436; 2. Gish R, et al. Lancet Infect Dis 2012;12(4):34153. Epub 2012 Feb 9; 3. Manns MP, et al. Expert Opin Drug Saf 2012 Jan 11. Epub ahead of print; 4. Chang T-T, et al. Hepatology 2010;52:88693; 5. European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol (2012), /10.1016/j.jhep.2012.02.010; 6. Lok ASF & McMahon BJ. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. Available at /practiceguidelines/Pages/NewUpdatedGuidelines.aspx. Accessed April. 2012.,长期治疗成功,良好的 安全性信息3,组织学改善4,强效病毒抑制1,高耐药基因屏障2,最大化患者的长期获益：EASL 2012 -NUCs,内容概要,CHB不同治疗方案的多角度评价: 博路定单药治疗方案优于其他治疗方案,从指南更新看推荐意见的变化,博路定单药治疗 博路定单药治疗 vs. 初始联合 博路定单药治疗 vs. 优化路线图,主要数据,短期疗效: 核苷（酸）类似物抑制HBV DNA48周数据,10,HBeAg阳性患者,40%-44%,60%-73%,HBeAg阴性患者,AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36,来自不同的临床研究，非头对头对比数据,单药治疗,博路定强效 -基线任何病毒载量的患者疗效均显著,单药治疗,长期疗效： ETV治疗5年HBV DNA不可测率,12,ETV022研究中HBeAg（+）患者接受ETV0.5mg治疗，疗程1年，部分患者纳入ETV901研究，接受ETV1.0mg治疗,*纳入022研究患者数量及在治疗1年后获得HBV DNA不可测患者比例 *5例仍旧进行治疗的患者没有进行HBV DNA检测,ETV长期队列研究（ETV-022/-901）,第2年,第3年,第4年,第5年,第1年,Chang TT, et al. Hepatology 2010;51:1-9,单药治疗,Non-completer=failure. Lok A, et al. 62nd AASLD 2011; Oral presentation 223.,强强联合不优于ETV 单药,单药 vs 初始联合,没有足够的证据推荐初始联合治疗 优于ETV/TDF单药治疗,EASL guideline 2012 .,尚未有证据证明NA初治患者初始联合治疗优于恩替卡韦/替诺福韦单药治疗(C1).,单药 vs 初始联合,初始联合治疗仍有很高的耐药发生率,*定义为2次或2次以上连续测得HBV DNA自最低点增加 1 log(至少有一次检测结果 104)，最后一次检测结果的评价标准一致。Roche, Cobas, LLOD 200 拷贝,Journal of Hepatology 48 (2008) 728735.,LVD联合ADV治疗104周的疗效和耐药情况,单药 vs 初始联合,联合治疗的药物不能忽略的问题,Lancet Infectious Disease 2012 “Selection of chronic hepatitis B therapy with high barrier to resistance”,Gish R, et al. Lancet. 2012 online publication. DOI:10.1016/S1473-3099(11)70314-0,单药 vs 初始联合,联合治疗存在安全性问题,EASL poster 2011 .,治疗过程中肾小球滤过率变化情况,肾小球滤过率估计值 (eGFR, mL/s),治疗过程中血磷水平变化情况,血磷水平变化情况 (mmol/L),Carey I, et al. AASLD 2011, San Francisco, CA. Poster 1396.,单药 vs 初始联合,后续加药策略: 是否始终正确? 低耐药屏障的药物，24周是合适时间节点？,LAM/LdT治疗24周时应答不佳比例高,Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-647。 Lai C-L et al. NEJM 2007;357:2576-88 Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 Jian Sun, 2012 APASL Poster PP09-066,*治疗24周时HBV DNA60-80 IU/ml,LAM/LdT治疗24周时应答不佳患者比例,*治疗24周时HBV DNA300 copies/ml,全部是中国病人,19,单药 vs 路线图,20,1. Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstract 91,LdT和LVD治疗24周HBV DNA 1000拷贝/ml的患者两年耐药发生率仍高,后续加药策略：不一定能避免未来耐药,单药 vs 路线图,治疗过程中调整治疗方案可能存在的损失,55%,300cp/ml,300cp/ml,45%,24周HBV DNA水平,29%,71%,耐药*,没有耐药*,占总患者39% （5571） 因高耐药环境下 担心未来耐药发生 在24周被不必要的 改变治疗方案,LdT治疗HBeAg+患者,2年耐药*情况,*因Ldt基因变异导致的病毒学突破DiBiscelegie A, et al. Hepatol 2006;44(Suppl. 1):230A231A. 许洁，陆志檬，中华肝脏病杂志2006，12，958-960,单药 vs 路线图,Adapted from Zoutendijk R, et al. Hepatology 2011;54(2):44351.,按照基线时不同HBeAg状态，使用Kaplan-Meier 曲线 评估243例NA初治患者获得病毒学应答率的情况。Log-Rank检验计算P值。*病毒学应答: HBV DNA 80 IU/ml,无应答患者数,HBeAg-阳性 HBeAg-阴性随访患者总数,治疗周数,p0.001,ETV治疗过程中不需要调整治疗方案,在48周时获得部分应答的患者中有81%在后续治疗中达到病毒学应答,单药 vs 路线图,23,NUCs不同治疗模式的耐药率,Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151 Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:25762578 Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495. Snow-Lampart A, et al. AASLD 2009 Poster 480. Hepatology 2009;50(4):532A Brett-Smith H,