恩替卡韦为何被众多指南推荐为一线用药（bar-sl-005-0612-0613）

恩替卡韦为何被众多指南推荐为初治患者的一线用药,内容概要,CHB不同治疗方案的多角度评价: 博路定单药治疗方案优于其他治疗方案,从指南更新看推荐意见的变化,ETV在慢乙肝长期治疗中的新优势,慢乙肝临床实践指南的发展,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841; 2. Lok AS 16. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012 online published, /10.1016/j.jhep.2012.02.010,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,2000,2009,2010,2012,当HBV复制得到有效持久抑制时， 可以实现这一目标,国内外指南： HBV治疗的长期目标,HBV, hepatitis B virus. Lok ASF European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012 online published, /10.1016/j.jhep.2012.02.010,国内外指南一致认为 乙肝治疗的目标是： 通过阻止肝硬化、 终末期肝病、肝癌及死亡的进展， 从而改善患者的生活及生存情况,CHB患者长期治疗成功的支柱,病毒抑制,长期治疗成功,高耐药 基因屏障,良好的 安全性,组织学改善，疾病逆转,Start strong. Maintain strong 始于强效 持续疗效,1. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6(3):531-561. 2. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012 online published, /10.1016/j.jhep.2012.02.010. 3. Lok ASF 50:1-36.,指南对初治药物的建议,1. Lok ASF 6(3):531-561. 4. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012 online published, /10.1016/j.jhep.2012.02.010,2012 EASL,ETV/TDF是强效抗HBV且耐药屏障最高的药物.，因此是单药一线治疗的信心之选 (A1) 4,EASL 2012: “拉米夫定是一种经济的药物，但长期单药治疗会发生很高的耐药率4” “尚未有证据证明NA初治患者初始联合治疗优于恩替卡韦/替诺福韦酯单药治疗4 ”,1. Chang TT, et al. N Engl J Med 2006;354(10):1001-1010; 2. Gish R, et al. Lancet Infect Dis 2012;12(4):34153. Epub 2012 Feb 9; 3. Manns MP, et al. Expert Opin Drug Saf 2012 Jan 11. Epub ahead of print; 4. Chang T-T, et al. Hepatology 2010;52:88693; 5. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6(3):531-561. 6. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012 online published, /10.1016/j.jhep.2012.02.010. 7. Lok ASF 50:1-36.,长期治疗成功,良好的 安全性3,组织学改善4,强效病毒抑制1,高耐药基因屏障2,最大化患者的长期获益：APASL/EASL 2012,内容概要,CHB不同治疗方案的多角度评价: 博路定单药治疗方案优于其他治疗方案,从指南更新看推荐意见的变化,ETV在慢乙肝长期治疗中的新优势,博路定单药治疗 博路定单药治疗 vs. 初始联合治疗 博路定单药治疗 vs. 路线图治疗,主要数据,短期疗效: 核苷（酸）类似物抑制HBV DNA48周数据,HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者,Lok ASF 50:1-36.,来自不同的临床研究，非头对头对比数据,单药治疗,48周 52周 48-52周 48周,血清HBV DNA不可测患者比例,血清HBV DNA不可测患者比例,48周 52周 48-52周 48周,单药治疗,博路定强效 -不同基线病毒载量的患者疗效均显著,Colonno RJ, et al. J Hepatol. 2006; 44 (suppl 2) S182: Abstract 490.,300 copies/mL (undetectable),长期疗效： ETV治疗5年HBV DNA不可测率,ETV022研究中HBeAg（+）患者接受ETV0.5mg治疗，疗程1年，部分患者纳入ETV901研究，接受ETV1.0mg治疗,*纳入022研究患者数量及在治疗1年后获得HBV DNA不可测患者比例 *5例仍旧进行治疗的患者没有进行HBV DNA检测,ETV长期队列研究（ETV-022/-901）,第2年,第3年,第4年,第5年,第1年,Chang TT, et al. Hepatology 2010;51:422-430,单药治疗,ETV+TDF初始联合治疗96周的患者HBV DNA不可测率与ETV单药治疗的患者相比，没有显著性差异,单药 vs 初始联合,强强联合不优于ETV 单药,Lok A, et al. 62nd AASLD 2011; Oral presentation 223.,没有足够的证据推荐初始联合治疗 优于ETV/TDF单药治疗,尚未有证据证明NA初治患者初始联合治疗优于恩替卡韦/替诺福韦酯单药治疗(C1).,单药 vs 初始联合,European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012 online published, /10.1016/j.jhep.2012.02.010,初始联合治疗仍有很高的耐药发生率,*定义为2次或2次以上连续测得HBV DNA自最低点增加 1 log(至少有一次检测结果 104copies/ml),Sung JJ, et al. Journal of Hepatology 2008;48:728735.,LVD联合ADV治疗104周的疗效和耐药情况,单药 vs 初始联合,LAM+安慰剂 N=57,LAM+ADV N=54,LAM+安慰剂 N=57,LAM+ADV N=54,病毒学突破*的比例,发生YMDD突变的患者比例,患者百分比%,避免拉米夫定或替比夫定 联合阿德福韦酯的初始联合治疗,Lancet Infectious Disease 2012 “Selection of chronic hepatitis B therapy with high barrier to resistance”,Gish R, et al. Lancet. 2012 online publication. DOI:10.1016/S1473-3099(11)70314-0,单药 vs 初始联合,联合治疗的血清肌酐和血磷的改变,EASL poster 2011 .,治疗过程中肾功能（肾小球滤过率）变化情况,肾小球滤过率估计值 (eGFR, mL/s),治疗过程中血磷水平变化情况*,血磷水平变化情况 (mmol/L),Carey I, et al. AASLD 2010, Boston, MA. Poster 384.,单药 vs 初始联合,*血磷下降可预示肾小管功能受损和钙磷代谢紊乱 临床上曾有报道阿德福韦长期治疗导致低血磷性的骨软化症病例,优化路线图是否是在正确时间的正确选择？,LAM/LdT治疗24周时大多数患者应答不佳,Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-647。 Jian Sun, 2012 APASL Poster PP09-066,LAM/LdT治疗24周时应答不佳患者比例,*治疗24周时HBV DNA300 copies/ml,全部是中国病人,单药 vs 路线图,Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstract 91 核苷（ 酸） 类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略中华实验和临床感染病杂志（电子版）2011;5(2):234-238.,LdT和LVD治疗24周HBV DNA 不可测的患者按路线图定义仍可继续原药物治疗，但未来两年耐药发生率高,按路线图方案在24周继续单药治疗 的患者仍存在较高耐药发生率,单药 vs 路线图,路线图方案会造成39%的患者过度治疗,55%,300cp/ml,300cp/ml,45%,24周HBV DNA水平,29%,71%,耐药*,没有耐药*,占总患者39% （5571） 因高耐药风险下 担心未来耐药发生 在24周被不必要的 改变治疗方案,LdT治疗HBeAg+患者,2年耐药*情况,*因Ldt基因变异导致的病毒学突破DiBiscelegie A, et al. Hepatol 2006;44(Suppl. 1):230A231A. Abstract 112. 许洁，陆志檬，中华肝脏病杂志 2006;12:958-960.,单药 vs 路线图,Zoutendijk R, et al. Hepatology 2011;54(2):44351.,按照基线时不同HBeAg状态，使用Kaplan-Meier 曲线 评估243例NA初治患者获得病毒学应答率的情况。Log-Rank检验计算P值。*病毒学应答: HBV DNA 80 IU/ml,无应答患者数,HBeAg-阳性 HBeAg-阴性随访患者总数,治疗周数,p0.001,ETV治疗过程中不需要调整治疗方案,在48周时获得部分应答的患者中有81%在后续治疗中达到病毒学应答,单药 vs 路线图,23,NUCs不同治疗模式的耐药率,初治 HBeAg(-); 初治HBeAg (+); *累计耐药发生率; YMDD突变的发生率 数据来自已发表的试验，为非头对头比较。包括不同的人群，采用不同的排除标准与随访终点,LVD1,ETV*4,LdT2,3,ADV1,第3年,1.2%,55%,11%,第4年,1.2%,71%,18%,第2年,1%,46%,3%,25%,第1年,1%,23%,0%,5%,第5年,80%,29%,1.2%,第6年,1.2%,LAM+ADV5 （初始联合）,15%,?,?,?,?,9%,Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147151. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:25762578. Liaw YF, et al. Gastroenterology. 2009;136:486495. Tenney DJ, et al. Gastroenterology. 2009;136(5,S1):865A. Sung JJ, et al. Journal of Hepatology 2008;48:728735.,核苷（酸）类似物不良事件相关,Fontana RJ. Hepatology 2009;49:S185S195.,内容概要,CHB不同治疗方案的多角度评价: 博路定单药治疗方案优于其他治疗方案,从指南更新看推荐意见的变化,ETV在慢乙肝长期治疗中的新优势,CHB患者临床实践研究中恩替卡韦的疗效数据,1. Buti M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012 Feb 29. Epub ahead of print; 2. Zoutendijk et al. Hepatology 2011;54(2):443451; 3. Lampertico P, et al. AASLD 2011. Poster 1436; 4. Seto WK, et al. EASL 2011. Poster 748; 5. Hou JL et al. 21st APASL 2011; Poster PP05-146. Available at: /2011/APSL/APSL_20.htm. Accessed April. 2012.,VIRGIL 研究(n=243)2 随访时间: 19 (range: 351)个月,中国实际临床患者(n=1,663)5 随访时间: 48 周,意大利患者 (n=418)3 随访时间: 42 (range 253)个月,香港研究(n=222)4 随访时间: 4 年,意大利队列研究：恩替卡韦治疗48个月时 绝大多数患者的HBV DNA达到不可测水平,Lampertico P, et al. AASLD 2011. Poster 1436.,67,66,48,35,20,随访患者数,HBeAg不同状态下的病毒学应答(PCR检测HBV DNA不可测) ,基线数据 (n=418): 中位年龄: 58 (1882)岁 肝硬化患者比例: 49% 共病患者比例: 56% HBeAg()患者比例: 83%,患者比例 (%),41%,12,6,66%,88%,24,90%,42,HBeAg(+),HBeAg(),89%,36,338,327,293,226,58,患者比例 (%),74%,12,6,90%,96%,24,98%,48,97%,36, KaplanMeier估计,2007-2008年在意大利19个中心进行的多中心回顾性+前瞻性队列研究。中位随访期42(253)个月,意大利队列研究：恩替卡韦治疗48个月的 累计HBeAg血清学转换率和HBsAg消失率,HBeAg血清学转换率*,患者比例 (%),56%,HBeAg血清学转换: 27名患者,*Kaplan-Meier估计,月,21%,HBsAg消失: 12名患者,HBeAg阳性患者的HBsAg消失率*,Lampertico P, et al. AASLD 2011. Poster 1436.,2007-2008年在意大利19个中心进行的多中心回顾性+前瞻性队列研究。中位随访期42(253)个月,香港研究：恩替卡韦治疗4年的HBeAg阴性患者 累计HBV DNA不可测率为100%,Seto WK, et al. EASL 2011. Poster 748.,Years,Years,基线数据 (n=222): 年龄: 47 (2177)岁 HBV DNA: 7.1 (4.0 8.8) log copies/mL HBeAg()患者比例: 59.5%,53% (16/30)的患者在治疗4年时达到HBeAg血清学转换 1名患者在治疗第2年HBsAg消失， 第3年出现HBs抗体,香港的单中心前瞻性队列研究，旨在研究ETV长期治疗的病毒抑制、耐药和血清学动态变化,香港研究： ETV 0.5mg治疗5年的累积*结果,*Kaplan-Meier法估计的累计率 ALT正常上限: 男性为58 U/L, 女性为36 U/L,Seto WK, et al. MSGEH Expert Meeting, Macau; Jan 2012,香港的单中心前瞻性队列研究，旨在研究ETV长期治疗的病毒抑制、耐药和血清学动态变化,VIRGIL 研究：肝脏疾病的严重性 不影响恩替卡韦治疗后的病毒学应答情况,无肝硬化 n=274,肝硬化 n=89,失代偿期肝硬化 n=9,p = 0.62,时间（周）,病毒学应答%,病毒学应答: HBV DNA 80 IU/mLZoutendijk R, et al. Gut 2012 Apr 5. Epub ahead of print,患者数(n): 372 94 27 9,VIRGIL研究是欧洲10个大型研究中心共同进行的回顾性队列研究，旨在评价ETV在初治和经治患者中的疗效及临床实践中疾病进展的相关因素。中位随访期：20 (351)个月,所有患者(n=372)根据病毒学应答情况进行分组 对年龄或MELD评分进行校正后，病毒学应答仍与疾病进展显著相关,VIRGIL研究：ETV治疗后出现 病毒学应答与较低的疾病进展可能性相关,无病毒学应答,病毒学应答(80 IU/mL),p = 0.05,风险率: 0.29, 95% CI 0.081.00,时间(周),临床事件发生率* %,*临床事件定义为： 进展为失代偿期肝病、HCC、或死亡,Zoutendijk R, et al. Gut 2012 Apr 5. Epub ahead of print,VIRGIL研究是欧洲10个大型研究中心共同进行的回顾性队列研究，旨在评价ETV在初治和经治患者中的疗效及临床实践中疾病进展的相关因素。中位随访期：20 (351)个月,REALM中国子研究：博路定治疗48周， 显著降低各类CHB中国患者的病毒载量,HBV DNA50 IU/mL的患者比例(%),肝功能失代偿,Hou JL e