糖尿病诊治中的策略及思考 - 赣南内分泌代谢网

赣南医学院第一附属医院内分泌科 吕维名,糖尿病诊治中的策略及思考,LWM,内容,糖尿病诊断步骤 当前糖尿病治疗要解决的问题 糖尿病控制现状和分析 保护细胞功能,尽早实施有效控糖方案 优泌乐25在起始治疗中的优势,LWM,“ 糖尿病是一种非常可怕的痛苦，患者融化的肌肉和肢体流入尿中。病人从不停止小便，尿流不止，就如同开了闸门的渡槽。病人的生命是短暂的、不愉快的、十分痛苦的”. “患者不停地饮水，并且引起更多的排尿。人们无法控制这些病人的饮水和小便。如果让这些病人禁水片刻，他们就会变得非常灼热，身体会变得干枯，内脏好像会被烧焦；病人会反复出现恶心、烦渴，过不了多久，就会死亡”.,公元二世纪对一种可怕疾病的描述,LWM,接诊糖尿病患者的几个步骤,病史：病程、家族史、并发症情况 体征：生命体征：血压、BMI、腰围等，并发症情况：眼、心脏、脑、肾、足部、 皮肤、血管等 病情评估：空腹、餐后及各点值血糖、 HbA1c、肝肾功能、血脂、电解质、尿夜分析、尿微量白蛋白、胰岛素、C肽、血压、糖尿病分型 患者认知能力、沟通能力,LWM,确立治疗目标,近期目标1、改善症状、体征2、血糖水平:包括（空腹+餐后血糖、HbA1c)3、血压、血脂，肾功能 远期目标1、血糖持续平稳2、延缓或防治并发症发生3、改善生活质量,LWM,决定患者治疗的几个因素,病程 并发症情况及年龄、伴发病的情况 血糖水平:空腹、餐前、餐后及糖化血红蛋白 肝肾功能、血脂、血压、尿蛋白、尿酮 文化程度、认知能力 经济条件,LWM,选择药物治疗主要指标,各种指南 CDS、ADA、AACE、EASD、IDF等 专家共识 最近的进展来自循征医学的大型临床研究、新理念、新疗法 最新的一些“好” 药 可操作性：简单、有效、易学、易教、易掌握 患者认知能力及费用 获益大小？ 降糖 降糖之外、血管保护 安全性及低血糖风险,LWM,调整治疗方案几个要点,1、初治病人 门诊 一周后复查 住院 3-5天调整 2、根据血糖波动及饮食 3、血糖下降速度及低血糖 4、HbA1c一般3个月内尽量达标 5、有无应激情况 6、个体化,LWM,中国2型糖尿病的控制目标,LWM,内容,糖尿病诊断步骤 当前糖尿病治疗要解决的问题 糖尿病控制现状和分析 保护细胞功能,尽早实施有效控糖方案 优泌乐25在起始治疗中的优势,47岁，男，T2DM15年危险因素T2DMHbA1c 8.5%LDL-C 142mg/ldlTG230,HDL-C30mg/dlBP156/92mmHg,糖尿病治疗：从两个病例说起,中心性肥胖,冠心病,Despres JP. BMJ. 2001;322:716-720,我们该如何给两位患者拟定治疗方案？,LWM,首先要解决,如何预防血管并发症？严格控制血糖是否有意义？,控制血糖 预防并发症,预防血管并发症（微血管/大血管）,争论的终结,DCCT: N Engl J Med 1993;329:97786,HbA1c (%),0,6,7,8,9,10,11,12,4,0,12,8,16,5,发展为微蛋白尿的风险,视网膜病变进展的风险,0,6,7,8,9,10,11,12,4,0,12,8,16,5,每1000人年,微血管并发症随HbA1c增加而增加,DCCT的发现,UKPDS :平均HbA1c水平与心梗和微血管终点事件发生率的关系,研究人群:UKPDS研究中的白人、亚裔印度人、和非洲-加勒比海人 (n = 4,585) 。 年龄、性别和民族均经过校正。,校正后的平均 HbA1c (%),误差柱 = 95% 可信限,Adapted from Stratton IM, et al. Br Med J 2000; 321:405412.,争论的终结,* 未达到统计学意义的差异 在此后的流行病学随访中观察到差异DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986; Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117; UKPDS 33: Lancet. 1998;352: 837-853; Stratton IM, et al. Brit Med J. 2000;321:405-412.,2000年前的主要糖尿病强化降糖研究,LWM,进一步要解决,DCCT/UKPDS提示：预防微血管并发症，严格控糖至关重要,严格控糖对于预防大血管病变是否有意义？,近年的循证学研究结果各异,进一步要解决,VADT,2月，ACCORD 研究结果公布，强化血糖控制组死亡率显著高于常规治疗组 颠覆传统认知,6月ADVANCE、VADT研究结果公布， 强化降糖未能减少 大血管病变的风险 阵痛的持续,强化治疗大血管获益的期待与失望,我们最大的悲哀在于,我们追求的没有得到,而我们得到的不是我们真正想要的.,2008年风云迭起,期待变成了失望,Downloaded from on December 18, 2008,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group*N ENGL J MED 358：2545-2559， 2008,The ADVANCE Collaborative Group，N ENGL J MED 2008，358：2560-72,DCCT/EDIC研究（1型糖尿病）,N Engl J Med 1993;329:97786, EDIC: JAMA 2002,287:25639,HbA1c (%),年,DCCT,11,10,9,8,7,6,0,9,1,2,3,4,5,6,7,8,1,2,3,4,5,6,7,DCCT 结束,EDIC,p 0.0001,0.0001,0.0001,0.002,0.04,0.08,0.037,0.59,8,0.83,EDIC期间平均HbA1c 8.2%,EDIC期间平均HbA1c 8.0%,p=0.0019,EDIC研究期间 两组血糖水平逐渐接近,全部事先定义的心血管终点 相对危险下降42，P=0.02,非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对危险下降 57，P=0.02,Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):2643-53,早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响,DCCT/EDIC研究（1型糖尿病）,时间（确诊后年数）,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16,9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0,HbA1C(%),建立了“不良”的代谢记忆,提高并发症 发生的风险,“代谢记忆效应”,1. UKPDS Group, The Lancet 1998; 352: 83753. 2. DCCT/EDIC Study Research Group，N Engl J Med 2005;353:2643-53.,糖尿病早期不良血糖控制累积,在研究后随访的10年间尽管血糖上的差异在早期就已消失，但仍可观察到微血管病变风险持续下降，以及出现心肌梗死和任何原因导致的死亡风险的显著下降,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:,早期强化降糖治疗具有代谢记忆效应，可长期降低 2 型糖尿病患者的微血管和大血管并发症,UKPDS 10年后续研究结论,LWM,进一步要解决,严格控糖对于预防大血管病变是否有意义？,问题5,预防大血管并发症，严格控糖同样有价值；安全达标更重要,如何实现安全的强化控糖？强化治疗中的问题在哪里,进一步要解决,循证的启示,3.5,5,30,3.5,0,干预时间(年),ADVANCE,ACCORD,UKPDS,0,8,10,UKPDS,ADVANCE,ACCORD,病程(年),严格血糖控制使心血管受益,中性结果,死亡率增加,7.0,6.5,6.4,HbA1c(%),目标要理性 注重安全性,干预的时机把握,心血管收益取决于多种因素,循证分析研究提示,在病程长而大血管病变已经存在的人群 获益受到质疑,控糖大血管获益的关键对象选择,LWM,最终要解决,答案,强化治疗和安全达标的平衡,如何实现安全的强化控糖？强化治疗中的问题在哪里,个体化治疗,如何实现 安全达标？,最终要解决,早期糖尿病治疗策略,血糖控制的目标是接近正常血糖范围 采取一个强硬的治疗原则 考虑基于病理生理的治疗 治疗所有的心血管风险因素,第44届EASD年会上提出的分期治疗策略,血糖代谢紊乱,糖尿病,代谢血液动力学改变,血糖水平,相对风险,1.0,CVD,微血管,治 疗,加强降低心血管风险 评估风险利益比值 个体化治疗 考虑抗高血糖药物vs. 降血糖药物,第44届EASD年会上提出的分期治疗策略,晚期糖尿病治疗策略,来自44thEASD年会的声音,老年患者 病程大于10年 低血糖病史 胰岛素绝对缺乏 严重的糖尿病肾病,晚期患者不宜勉强达标 预防低血糖,实现个体化降糖,HbA1c,晚期DM治疗策略,大型循证研究的启示,ACCORD、VADT试验过快过强的强化降糖方式，导致低血糖事件增多、体重增加，将严重影响患者预后对高龄、长病程、已有心血管并发症的患者强化治疗风险大,HbA1C6.5%的目标是合理和可达到的强化达标必须尽早早期开始血糖达标治疗，不增加死亡风险，反而有长期益处,LWM,47岁，男，T2DM15年危险因素T2DMHbA1c 8.5%LDL-C 142mg/ldlTG230,HDL-C30mg/dlBP156/92mmHg,糖尿病治疗：两个病例,中心性肥胖,Despres JP. BMJ. 2001;322:716-720,主要预防视网膜病变，肾脏病变和 神经病变 控制HbA1c7% 控制血压和血脂,LWM,糖尿病治疗：两个病例,72岁，女，T2DM15年危险因素冠心病T2DMHbA1c 8.5%LDL-C 142mg/ldlTG230,HDL-C30mg/dlBP156/92mmHg,主要预防大血管病变 微血管病变是次要的 控制HbA1c78% 控制血压和血脂,LWM,内容,糖尿病诊断步骤 当前糖尿病治疗要解决的问题 糖尿病控制现状和分析 保护细胞功能,尽早实施有效控糖方案 优泌乐25在起始治疗中的优势,LWM,美国2型糖尿病患者血糖控制在下降,NHANES 数据库 比较1988-94 和1999-2000 数据 分析约1800 例患者资料 降糖药物的使用 血糖控制情况 达标情况 目标A1C 7% 1994 = 44.5% 2000 = 36.8%,Adapted from Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, Fedder DO. Glycemic Control From 1988 to 2000 Among U.S. Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27:17-20.,LWM,只有1/3糖尿病患者被诊断 被诊断的糖尿病患者只有1/3接受治疗 接受治疗的只有1/3患者达标,中国糖尿病控制现状,LWM,中国2型糖尿病患者血糖控制现状 HbA1c分布情况,潘长玉等，中国城市中心医院糖尿病健康管理调查， 中华内分泌代谢杂志，20：420-424，2004,达标率%,血糖达标患者人数不足,LWM,FPG7.8 mmol/l的患者比例,% patients,3 years,6 years,9 years,46%,39%,33%,31%,24%,18%,4. Turner RC, Cull CA, Frighi V, et al. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes melitus. Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999; 281:2005-2012. Sulfonylurea: Overweight and normal weight patients; metformin: Overweight patients.,大部分2型糖尿病患者 单纯口服药治疗难以维持疗效,LWM,IDMPS 2006 T2DM 全球基线数据,根据降糖药治疗分类 单纯OAD治疗者 66.9%单纯胰岛素治疗 13.8%两者联合占 15.7%,2007 EASD 壁报交流,LWM,10年,7,6,9,8,HbA1 (%),10,单一口服降糖药 治疗,饮食和 锻炼,口服降糖药 联合治疗,口服降糖药+ 基础胰岛素,单一口服降糖药 治疗剂量递增,糖尿病病程,口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.,传统指南,传统理念,传统的阶梯递序方案 胰岛素是最后的防线,LWM,传统单药治疗无法长期控制血糖,随机分组后时间(年),UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,UKPDS研究,LWM,胰岛素使用者依旧没有很好达标,Smith et al. Diabetes UK conference, 2006,LWM,未能实现达标的原因,未针对基本病因治疗（补充胰岛素） 缺乏对治疗药物（胰岛素）的了解 病人治疗顺应性差 治疗手段相对保守（拒绝胰岛素） 不恰当的饮食及运动 担心药物副作用（低血糖） 基层保健系统不完善,LWM,内容,糖尿病诊断步骤 当前糖尿病治疗要解决的问题 糖尿病控制现状和分析 保护细胞功能,尽早实施有效控糖方案 优泌乐25在起始治疗中的优势,LWM,B细胞功能的下降的两个阶段,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,时期A,时期B,LWM,尽早启动胰岛素治疗的必要性,血糖达标的需要 最有临床经验的降糖药物 最有效的降糖药物 长期口服降糖药物治疗的血糖达标率不理想 口服降糖药物疗效不佳者启动胰岛素治疗的效果 保护细胞的需要 细胞功能缺陷是DM发生、发展的关键 减轻负荷、减少凋亡、恢复其功能 国人细胞更“脆弱”，更需要保护,LWM,尽早启动胰岛素治疗的可行性,能很好模拟生理性胰岛素分泌模式的胰岛素类似物的出现 新的指南、共识的推出 医生理念的更新，患者认识的提高,LWM,胰岛素治疗的起始时间,指南规定的时间 临床实践的经验 探索性研究,LWM,6-7,8-9,10,7-8,9-10,强化生活方式干预加强或联合药物包括 肠促胰岛素拟似物,强化生活方式干预 加强或联合药物， 包括肠促胰岛素拟似物 与SU、TZD及/或二甲双胍联用,强化生活方式干预 加强或联合药物，包括 餐时胰岛素5、肠促胰岛素拟似物1、 胰淀素类似物* （与餐时胰岛素5合用）,强化生活方式干预起始或强化胰岛素治疗 或加肠促胰岛素拟似物,强化生活方式干预,若A1C6.5%未达到,起始A1c(%),生 活 方 式 干 预,达到的ACE控制目标（A1c、FPG与PPG）,治疗措施,持续调整处方（2-3个月）,目标：FPG PPG,胰岛素治疗,目标：FPG PPG,评估：FPG PPG,目标：PPG FPG,可选： 格列奈类 SU（小剂量） 餐时胰岛素5,首选： 二甲双胍 TZD AGI DPP-IV抑制剂,联合用药6，7： 二甲双胍 格列奈类 AGI TZD SU DPP-IV抑制剂,可选： 餐时胰岛素 预混胰岛素制剂 基础胰岛素类似物,针对FPG和PPG联合用药7： 二甲双胍 TZD SU 格列奈类 DPP-IV抑制剂 基础胰岛素类似物,餐时胰岛素 预混胰岛素 NPH 其它已证实的联合用药,针对FPG和PPG联合用药7： 二甲双胍 TZD SU 基础胰岛素类似物,餐时胰岛素 预混胰岛素 NPH 其它已证实的联合用药,基础胰岛素类似物或NPH +餐时胰岛素 预混胰岛素制剂8,监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标,监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标,监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标,监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标,监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标,AACE-2007：2型糖尿病治疗路径指南,基础或餐时或预混胰岛素 是HbA1c7%患者的重要选择,LWM,2008 最新发布 ADA & EASD 糖尿病管理共识,LWM,根据患者体重选择治疗方案,超重、肥胖患者,饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍,3个月血糖未达标,加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类 格列奈类、-糖苷酶抑制剂,3个月血糖未达标,加用胰岛素,正常体重患者,饮食、运动、控制体重 + 加用以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类 磺脲类、格列奈类 -糖苷酶抑制剂,3个月血糖未达标,加用胰岛素,权威指南一致建议 及时启动胰岛素治疗,2007年新版中国2型糖尿病防治指南治疗流程 一定时间内口服药治疗不达标即可启动胰岛素治疗,LWM,胰岛素使用启动时机 EASD/ADA高血糖治疗共识,血糖控制目标 以HbA1c7%作为开始和改变治疗的界限 以HbA1c水平尽可能地接近正常范围为目标 至少，需要将HbA1C降低到7%,DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 1, JANUARY 2009,LWM,中国2型糖尿病防治指南2007 胰岛素的起始治疗,1型糖尿病患者 2型糖尿病患者 在生活方式和OHA联合治疗的基础上仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗 一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白(HbA1c)仍大于 7.0%时，就应该开始启动胰岛素治疗。,LWM,中国2型糖尿病防治指南2007 胰岛素的起始治疗,对新诊断的与 1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物 在糖尿病病程中(包括新诊断的2型糖尿病患者)，出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,LWM,新诊断的 2 型糖尿病患者伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗,中国2型糖尿病防治指南2007 特殊情况下胰岛素的应用,LWM,立即启动胰岛素治疗的指征,空腹血糖水平大于13.9mmol/L 随机血糖大于16.5mmol/L HbAlc大于10% 存在酮症或酮症酸中毒 有口渴、多尿、体重下降的症状,武晓泓，刘超. 中国实用内科杂志，2007，27（15）：1174.,LWM,内容,糖尿病诊断步骤 当前糖尿病治疗要解决的问题 糖尿病控制现状和分析 保护细胞功能,尽早实施有效控糖方案 优泌乐25在起始治疗中的优势,LWM,口服降糖药失效的胰岛素起始治疗,病史： 周先生，男，52岁，律师，诊断2型糖尿病病史5年，高血压病史3年。一般临床资料：血压140/90mmHg,身高171cm，体重74kg，BMI25.3kg/m2。,LWM,目前用口服降糖药治疗：二甲双胍500mg tid, 格列吡嗪10mg tid 降压药：雷米普利20mg qd，氨氯地平5mg qd 饮食不规律，血糖控制差。目前平均夜里起夜3次，余无不适主诉 一年内未进行眼底检查,LWM,每天夜里平均起夜三次 早餐碳水化合物为主，中餐吃得少，晚餐和同事在办公室吃得较多 大多数时间，早晨和睡觉前在街区里遛狗,LWM,此次就诊实验室检查： HbA1c 8.5%， 空腹胰岛素 2.23IU/ml，C-肽 1.34 ng/ml 餐后2h胰岛素 4.41 IU/ml，餐后2h C-肽 2.34 ng/ml 尿白蛋白 102 mg/24h 眼底检查：可见散在的微血管瘤，无明显出血、渗出及增殖性病变,LWM,医生考虑： 患者血糖较高、胰岛B细胞功能差，建议开始胰岛素治疗 建议连续3天监测空腹及餐后血糖 继续降压治疗等综合治疗,LWM,患者考虑：简单方便 安全 血糖控制全面、有效，有益于并发症的预防,LWM,起始胰岛素治疗方案选择：方案一：继续口服药治疗，加用基础胰岛素qd？优点：注射次数少，空腹血糖控制好；缺点：需要维持二种口服药治疗，方案复杂；对高碳水化合物饮食患者餐后血糖控制效果差；同时口服磺脲类，不利于细胞功能保护,LWM,优泌乐25比甘精胰岛素更显著降低HbA1c,糖化血红蛋白较基线的变化(%),优泌乐25+二甲双胍,甘精胰岛素+二甲双胍,Data derived from Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.,-2,-1,0,P=0.003,-0.9,-1.3,n=71 例2型糖尿病患者,LWM,优泌乐25 能使更多患者总体血糖达标,JOHN B., et al. DURAbility of Basal Versus Lispro Mix 75/25 Insulin Efficacy (DURABLE) Trial 24-Week Results. Diabetes Care, 2009, 32(6):1007-1013,LWM,夜间低血糖事件数平均值 （次/患者/年）,0,3,6,9,12,14,p=0.009,优泌乐 25+OADs (n=1045),甘精胰岛素+OADs (n=1046),优泌乐 25更少夜间低血糖,8.9,11.4,JOHN B., et al. DURAbility of Basal Versus Lispro Mix 75/25 Insulin Efficacy (DURABLE) Trial 24-Week Results. Diabetes Care, 2009, 32(6):1007-1013,LWM,起始胰岛素治疗方案选择：方案1：继续口服药治疗，加用基础胰岛素qd 优点：注射次数少，空腹血糖控制好； 缺点：需要维持二种口服药治疗，方案复杂；对高碳水化合物饮食患者餐后血糖控制效果差；同时口服磺脲类，不利于细胞功能保护; 糖尿病肾病患者慎用方案2：停用格列吡嗪，二甲双胍预混人胰岛素制剂bid? 优点：血糖控制全面，有益于细胞功能保护及延缓并发症得发生 缺点：2次注射，注射时间不方便,LWM,Data derived from Roach P et al. Diabetes Care 1999;22(8):1258-1261.,优泌乐 25 BID 与优泌林70/30 BID 对比： 早餐和晚餐后2小时血糖控制更优,LWM,P0.05,n=60例2型糖尿病患者,优泌乐 25 与人胰岛素70/30 对比： 餐后2h血糖控制更好,JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY 2007，4（1）：3940,餐后2h血糖 (mmol/L),LWM,n=60例2型糖尿病患者,优泌乐 25 与人胰岛素70/30 对比： 降低HbA1C更显著,JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY 2007，4（1）：3940,HbA1C (%),P0.05,LWM,起始胰岛素治疗方案选择：方案1：继续口服药治疗，加用基础胰岛素qd 优点：注射次数少，空腹血糖控制好； 缺点：需要维持二种口服药治疗，方案复杂；对高碳水化合物饮食患者餐后血糖控制效果差；同时口服磺脲类，不利于细胞功能保护；糖尿病肾病方案2：停用格列吡嗪，二甲双胍预混人胰岛素制剂bid 优点：血糖控制全面，有益于细胞功能保护及延缓并发症得发生 缺点：2次注射，注射时间不方便方案3：停用格列吡嗪，二甲双胍预混胰岛素类似物制剂bid 优点：方案简单；注射方便；血糖控制全面，尤其是餐后血糖 缺点：2次注射,LWM,优泌乐25和诺和锐30在控制2型糖尿病患者的 糖化血红蛋白方面没有差异。,Niskanen L, Jensen LE, Rastam J, et al. Randomized, multinational, open-label, 2-period, crossover comparison of biphasic insulin aspart 30 and biphasic insulin lispro 25 and pen devices in adult patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2004;26:531-540.,LWM,优泌乐25和诺和锐30在控制7点血糖值无差异,*90%可信区间HbA1c 95%可信区间血糖,Niskanen L, Jensen LE, Rastam J, et al. Randomized, multinational, open-label, 2-period, crossover comparison of biphasic insulin aspart 30 and biphasic insulin lispro 25 and pen devices in adult patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2004;26:531-540.,LWM,优泌乐25和诺和锐30 不良事件