留学项目雷公藤红素抗多发性骨髓瘤研究结题报告

山西省回国留学人员科研项目 结题报告,项目名称：雷公藤红素抗多发性骨髓瘤研究 项目编号：2010第14号 项目主持人：山西大同大学 谢勇 起止年限：2010年7月至2013年7月,研究背景,蛋白酶体抑制剂是一类新型的抗癌药，因为相比正常细胞，肿瘤细胞更加依赖于细胞内的蛋白酶体而生存，故这类抗癌药对于肿瘤细胞的杀伤作用更加敏感，而对于正常细胞则几乎无毒副作用。蛋白酶体抑制剂硼替佐米（万珂），已经用于临床，对于复发、难治性多发性骨髓瘤的治疗，已经显现出一定的效果。,硼替佐米（万珂）的副作用,最常见的不良事件有虚弱(包括疲劳、不适和乏力)(65%)、恶心(64%)、腹泻(51%)、食欲下降(包括厌食)(43%)、便秘(43%)、血小板减少(43%)、周围神经病(包括周围感觉神经病和周围神经病加重) (37%)、发热(36%)、呕吐(36%)和贫血(32%)。从而限制了该药的临床使用。,检索文献发现，一些从中草药中提取的单体成分，如雷公藤红素、 扁素藤素、 茶多酚、 姜黄素、 紫草素 、斛皮素等，都具有蛋白酶体抑制作用，研究它们的抗癌作用 ，将为开发出具有我国自主知识产权的蛋白酶体抑制剂，提供理论基础，将是十分有意义的事情。基于以上认识，我们首先选择了雷公藤红素，作用于多发性骨髓瘤细胞株。,研究过程,首先，我们进行了雷公藤红素抗多发性骨髓瘤研究。研究发现，雷公藤红素能抑制该肿瘤细胞株生长。谢勇 雷公藤红素对多发性骨髓瘤细胞株PRMI8226体外抑制作用研究 海峡药学 2011年第23卷第6期 253-255,在进行以上研究的同时，我们追踪相关研究的国外最新进展,发现蛋白酶体抑制剂的研究热点已经转移到实体瘤，例如胃癌 、黑色素瘤 、肺癌等，故我们决定拓宽研究范围，进行雷公藤红素对实体瘤的抗癌研究。,首先我们进行了雷公藤红素抗胃癌细胞株的研究。研究发现，雷公藤红素能诱导胃癌MGC803凋亡。谢勇 闫艳燕 尉杰忠等 雷公藤红素诱导胃癌细胞株MGC803凋亡作用研究 中药药理与临床 2010年第26卷第5期 31-33,在研究了雷公藤红素的抗癌活性后我们发现，该提取物的抗癌活性，即IC50值为4.69mol/L，该值较高，说明抗癌活性较弱，于是我们再次检索文献，希冀发现抗癌活性更高的提取物；结果我们发现雷公藤红素的结构类似物，扁塑藤素的IC50值在2.74mol/L左右，具有比雷公藤红素更强的抗癌活性，故我们又进行了扁塑藤素的抗癌研究。,雷公藤红素 扁塑藤素,triterpenoid pristimerin,在接下来的工作中，我们首先选择了卵巢癌细胞株OVCAR3进行研究。通过研究我们发现，扁塑藤素可以诱导该肿瘤细胞凋亡，进一步研究发现，扁塑藤素可以通过对细胞内ERK蛋白及Akt蛋白磷酸化的影响发挥抗癌作用，阐明了该提取物抗癌机理的一个方面。谢勇 闫艳燕 尉杰忠等 扁塑藤素抑制卵巢癌细胞株OVCAR3生长的实验研究 中国癌症杂志 2010年第20卷第11期 822-825,接下来，我们又研究了扁塑藤素对肝癌细胞株HepG2的抗癌作用。首先用 Hoechst 33258染色法及Annexin V/PI双染色法，证明了扁塑藤素可以诱导该肿瘤细胞凋亡；用流式细胞仪技术，使用DiOC6试剂盒，证实经扁塑藤素作用后，肿瘤细胞内线粒体膜电位发生了变化；进一步研究表明，ROS(细胞内活性氧族)的变化起到了关键作用。,Yan Guo Triterpenoid pristimerin induced HepG2 cells apoptosis through ROS-mediated mitochondrial dysfunction JBUON 2013; 18(2): 477-485,接下来，我们又通过追踪最新文献，将研究工作进一步拓展，开始研究具有蛋白酶体抑制作用，同时又没有明显毒副作用的中药提取物的抗癌作用。以此思路为研究课题，与我校张年萍教授合作，共同申报了2011年的“山西省高等学校大学生创新创业训练项目”，并顺利获批。,项目获批后，我们指导5位在校大学生，进行了课题设计、文献检索、撰写综述，进入实验室进行相关实验研究，统计实验数据，撰写论文等，项目结题时，公开发表国家级论文一篇（综述），实验报告一篇。张年萍 谢勇 张鑫辰 等 具有蛋白酶体抑制作用的植物提取物防治肿瘤研究进展 中药药理与临床 2012年第28卷第6期 162-164,1 谢勇 闫艳燕 尉杰忠等 扁塑藤素抑制卵巢癌细胞株OVCAR3生长的实验研究 中国癌症杂志 2010年第20卷第11期 822-825 2 谢勇 闫艳燕 尉杰忠等 雷公藤红素诱导胃癌细胞株MGC803凋亡作用研究 中药药理与临床 2010年第26卷第5期 31-33 3 谢勇 雷公藤红素对多发性骨髓瘤细胞株PRMI8226体外抑制作用研究 海峡药学 2011年第23卷第6期 253-255 4 张年萍 谢勇 张鑫辰 等 具有蛋白酶体抑制作用的植物提取物防治肿瘤研究进展 中药药理与临床 2012年第28卷第6期 162-164 5 Yan Guo Wei zhang Yan-yan Yan et. Triterpenoid pristimerin induced HepG2 cells apoptosis through ROS-mediated mitochondrial dysfuntion. JBUON 2013;18(2):477-485.,存在的问题及研究展望,无明显毒副作用的蛋白酶体抑制剂的开发，是一个令人期待的课题，我们的研究工作仍处于低级阶段，研究的层次浅，而