DNA损伤与修复PPT课件

目录DNA损伤与修复DNA Damage and Repair1目录各种体内外因素所导致的 DNA组成与结构的变化称为 DNA损伤（ DNA damage） 其一， DNA的结构发生永久性改变，即突变 其二， 导致 DNA失去作为复制和 /或转录的模板的功能 DNA损伤的后果 :2目录生物多样性依赖于：DNA突变 DNA修复平衡3目录DNA损伤DNA Damage第一 节4目录一、多种因素通过不同机制导致 DNA损伤（一）体内因素 DNA复制错误 DNA自身的不稳定性 机体代谢过程中产生的活性氧5目录n DNA复制错误：n 在 DNA复制过程中，碱基的异构互变、 4种 dNTP之间浓度的不平衡等均可能引起 碱基的错配n DNA复制的错配率约 1/1010n 复制错误还表现为 片段的缺失或插入 。n 特别是 DNA上的短片段重复序列，在真核细胞染色体上广泛分布，导致 DNA复制系统工作时可能出现 “ 打滑 ” 现象，使得新生成的 DNA上的 重复序列拷贝数发生变化 。 6目录n 脆性 X综合征n X染色体上 (CGG)n重复序列的拷贝数增加。7目录n 肌强直性营养不良n 19号染色体上 (CTG)n重复序列扩增导致。n 多见于青春期后，男多于女。主要症状为肌无力、肌萎缩和肌强直。 8目录n DNA自身的不稳定性 ：n DNA结构自身的不稳定性 是 DNA自发性损伤中最频繁和最重要的因素。n 当 DNA受热或所处环境的 pH值发生改变时， DNA分子上连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解，导致碱基的 丢失 或 脱落 ，其中以 脱嘌呤 最为普遍。9目录10目录n含有氨基的碱基还可能 自发脱氨基反应 ，转变为另一种碱基，即碱基的转变 ，如 C转变为 U， A转变为 I（次黄嘌呤）等。11目录（二）体外因素物理因素化学因素生物因素12目录n 1.物理因素： 电离辐射、紫外线 (ultra violet, UV)电离辐射引起 DNA损伤的机理13目录n 紫外线 (ultra violet, UV)紫外线可引起 DNA的交联 , DNA与蛋白质的交联。14n 2. 化学因素： 自由基导致的 DNA损伤 碱基类似物导致的 DNA损伤 碱基修饰剂、烷化剂导致的 DNA损伤 嵌入性染料导致的 DNA损伤 15目录氧化损伤16目录甲基化甲基化甲基化17目录物理和化学因素对物理和化学因素对 DNA的损伤的损伤 18目录二、 DNA损伤有多种类型 碱基脱落碱基结构破坏嘧啶二聚体形成DNA单链或双链断裂DNA交联19目录n 碱基损伤与糖基破坏： 化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而改变碱基的性质。 由于碱基损伤或糖基破坏，在 DNA链上可能形成一些不稳定点，最终可导致 DNA链的断裂。20目录n 碱基之间发生错配 ：1.碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基的性质，导致 DNA序列中的错误配对。2.在正常的 DNA复制过程中，存在着一定比例的自发碱基错配。3.最常见的是组成 RNA的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺入到 DNA分子中。21目录n DNA链发生断裂：n 电离辐射、化学毒剂、磷酸二酯键的断裂、脱氧戊糖的破坏、碱基的损伤和脱落 都是引起 DNA断裂的原因。n 碱基损伤或糖基破坏可引起 DNA双螺旋局部变性，形成酶敏感性位点，特异的核酸内切酶能识别并切割这样的部位，造成链断裂。n DNA链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的 DNA-糖基化酶除去，形成 无嘌呤嘧啶位点 （ apurinic-apyrimidinic site, AP site），或称无碱基位点（ abasic site），这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。22目录n DNA 的共价交联：p DNA双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的碱基以共价键结合，称为 DNA链间交联 （ DNA interstrand cross-linking）。p DNA分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合，称为 DNA链内交联 （ DNA intrastrand cross-linking）。p DNA分子还可与蛋白质以共价键结合，称为 DNA-蛋白质交联 （ DNA protein cross-linking）。23目录DNA损伤可导致碱基置换缺失 插入 链的断裂 转换 (transition)颠换 (transversion)24目录Frame-shift mutation25目录n 错义突变 (missense mutation)n 无义突变 (nonsense mutation)n 同义突变 (same sense mutation)26目录DNA损伤 的修复The repair of DNA damage第二 节27目录DNA修复（ DNA repair）是指纠正 DNA两条单链间错配的碱基、清除 DNA链上受损的碱基或糖基、恢复 DNA的正常结构的过程。DNA修复是机体维持 DNA结构的完整性与稳定性，保证生命延续和物种稳定的重要环节。 28目录常见的 DNA损伤修复途径 修复途径 修复对象 参与修复的酶或蛋白 光复活修复 嘧啶二聚体 光复活酶 碱基切除修复 受损的碱基 DNA糖基化酶、无嘌呤嘧啶核酸内切酶 核苷酸切除修复 嘧啶二聚体、 DNA螺旋结构的改变 大肠杆菌中 UvrA、 UvrB、 UvrC和 UvrD，人 XP系列蛋白 XPA、 XPB、XPCXPG 等 错配修复 复制或重组中的碱基配对错误 大肠杆菌中的 MutH、 MutL、 MutS，人的 MLH1、 MSH2、 MSH3、 MSH6等 重组修复 双链断裂 RecA蛋白、 Ku蛋白、 DNA-PKcs、XRC