抗感染药物临床用药进展ppt课件

抗感染药物临床应用进展1主要内容o抗菌药物抗菌药物n 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题n 近年上市或完成近年上市或完成 期临床试验的新抗期临床试验的新抗菌药菌药n 新抗菌药开发新思路新抗菌药开发新思路o近近 3年上市新抗真菌药年上市新抗真菌药o近近 3年上市抗病毒药年上市抗病毒药2主要内容o抗菌药物抗菌药物n 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题n 已上市或完成已上市或完成 期临床试验的新抗菌药期临床试验的新抗菌药n 新抗菌药开发新思路新抗菌药开发新思路o近近 3年上市新抗真菌药年上市新抗真菌药o近近 3年上市抗病毒药年上市抗病毒药3美国批准上市的新抗菌药物1983-2007 Modified from Spellberg B. CID 2004; 38: 127903 吉米沙星 Gemifloxacin03 达托霉素Daptomycin04 替利霉素Telithromycin05 替吉环素Tigecycline07 多立培南Doripenem07 Retapamulin 4抗菌新药研发周期 10-12年 费用 10亿美元idea medicine10 -12 yearsBasic research Pre-clinical and clinical developmentPhase I Phase II Phase III0 155 10Pre-clinical pharmacologyPre-clinical safetyTesting and optimizing substances1 - 2 productsClinical pharmacologyand safety100 research projects耐药菌产生周期 2年 5对耐药革兰阳性菌具抗菌活性的新抗菌药抗菌药 上市 国家 抗菌活性 适应证利奈唑胺Linezolid2000 美国 MRSA, VRE, PRSP CAP、 HAP、 SSTIVRE感染、糖尿病足感染达托霉素Daptomycin2003 美国 MRSA, 万古敏感肠球菌 复杂性皮肤软组织感染血流感染、右侧心内膜炎替加环素Tigecycline2005 美国 GPC: MRSA, VREGNB: 不动有效，铜绿耐药厌氧菌：有效复杂性皮肤软组织感染复杂性腹腔感染替利霉素Telithromycin20012004德国美国对红霉素、青霉素耐药肺链有效AECB、急性细菌性窦炎CAP新糖肽类：新糖肽类： dalbavancin 完成完成 III期，期， telavancin 进行进行 III期期oritavancin 完成完成 II期期禁用于重症肌无力患者禁用于重症肌无力患者注意肝毒性、意识丧失、视注意肝毒性、意识丧失、视力障碍力障碍6其他近年上市的广谱新抗菌药抗菌药 上市 国家 抗菌活性 适应证厄他培南Ertapenem2001 美国 与亚胺培南相仿铜绿、不动、肠球耐药腹腔感染、盆腔感染cSSTI、 CAP、 cUTI比阿培南Biapenem2002 日本 与亚胺培南相仿 腹腔感染、 LRTIcUTI多立培南Doripenem20052007日本美国与亚胺培南相仿对铜绿假单胞菌作用略增强复杂性尿路感染复杂性腹腔感染吉米沙星Gemifloxacin2003 美国 对多重耐药肺炎链球菌有活性AECB、 CAP(包括多重耐药肺炎链球菌所致 )巴洛沙星Balofoxacin2002 韩国抗菌活性及适应证与环丙沙星基本相仿帕珠沙星Pazufloxacin2002 日本 半衰期 1.7-2.1 h鲁利沙星Prulifloxacin2002 日本头孢托仑酯头孢托仑酯 cefditonren pivoxil: 第三代口服头孢菌素，第三代口服头孢菌素， 2001美国上市，美国上市， 1991日本上市日本上市 7主要内容o抗菌药物抗菌药物n 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题n 近年上市或完成近年上市或完成 期临床试验的新抗菌药期临床试验的新抗菌药o头孢比普头孢比普o多立培南多立培南o替加环素替加环素o阿奇霉素缓释口服混悬液阿奇霉素缓释口服混悬液o已上市药物的新指证：达托霉素、厄他培南、已上市药物的新指证：达托霉素、厄他培南、莫昔沙星莫昔沙星8头孢比普Ceftobiproleo 为广谱头孢菌素 ,与 PBP2a的结合力强 o 第一个对 MRS有效的头孢菌素o 对革兰阳性菌的抗菌活性强：对 MRS、 VRSA及 VISA均具抗菌活性， MRSA MIC90 2 mg/Lo 对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌的抗菌活性及抗菌谱与第三、四代头孢菌素头孢他啶及头胞吡肟相仿o 半衰期为 3 h， 70以上由尿液排出 o 目前已完成 期临床试验 , 治疗 HAP、 CAP及复杂性皮肤软组织感染o 主要不良反应为恶心等胃肠道反应、静脉炎 9多立培南 Doripenemo 抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相仿，对铜绿假单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类仿，对铜绿假单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类o 对肾脱氢肽酶稳定性高对肾脱氢肽酶稳定性高o 半衰期半衰期 0.9h，给药后，给药后 24h内约内约 70由尿液排出，蛋由尿液排出，蛋白结合率白结合率 8o 2005年年 日本上市日本上市o 在美国由强生公司研发，在美国由强生公司研发， 2007.10.17批准上市，用批准上市，用于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染o 给药方案为给药方案为 0.5g， q8ho 不良反应主要为胃肠道反应、头痛、皮疹、静脉炎不良反应主要为胃肠道反应、头痛、皮疹、静脉炎 10替吉 (加 )环素 Tigecyclineo 甘氨酰环素类甘氨酰环素类 (glycylcyclines)o 抗菌谱极广抗菌谱极广n MRS、 PRSP、 VREn 多重耐药革兰阴性菌多重耐药革兰阴性菌n 脆弱拟杆菌等厌氧菌脆弱拟杆菌等厌氧菌n 肺炎支原体等非典型病原体肺炎支原体等非典型病原体n 糖非发酵菌糖非发酵菌o 对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性o 铜绿假单胞菌对其耐药铜绿假单胞菌对其耐药11替吉 (加 )环素 Tigecyclineo 多次给药时半衰期约为多次给药时半衰期约为 40ho 主要以原形排出，主要以原形排出， 59粪便排出，粪便排出， 33尿液排出尿液排出o 2005年美国年美国 FDA批准用于批准用于n 复杂性皮肤软组织感染复杂性皮肤软组织感染n 复杂性腹腔感染复杂性腹腔感染o 此后又进行此后又进行 3项项 期临床试验：期临床试验：n 治疗社区和医院获得性肺炎治疗社区和医院获得性肺炎n 万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染n 耐药革兰阴性菌感染耐药革兰阴性菌感染o 给药方案为给药方案为 100mg负荷剂量负荷剂量 继以继以 50mg q12h静滴静滴o 主要不良反应为胃肠道反应主要不良反应为胃肠道反应12阿奇霉素缓释口服混悬液Azithromycin extended-release oral suspensiono 阿奇霉素包裹在缓释微球中，每瓶阿奇霉素包裹在缓释微球中，每瓶 2g，用药，用药前以前以 60ml水溶解，单次空腹口服水溶解，单次空腹口服o 2005年年 FDA批准批准n 轻中度急性细菌性窦炎轻中度急性细菌性窦炎n 轻中度社区获得性肺炎轻中度社区获得性肺炎o 主要不良反应为胃肠道反应，发生率为主要不良反应为胃肠道反应，发生率为 17（临床试验中对照药物为（临床试验中对照药物为 10），包括腹泻），包括腹泻或稀便或稀便 12、恶心、恶心 4、腹痛、腹痛 3、呕吐、呕吐 113已上市药物新指证o 达托霉素达托霉素 daptomycinn 2003年年 FDA批准本品用于复杂性皮肤软组织感染批准本品用于复杂性皮肤软组织感染n 2007年批准用于金葡菌所致的血流感染，右侧感染性心内膜炎年批准用于金葡菌所致的血流感染，右侧感染性心内膜炎n 不用于肺部感染不用于肺部感染o 厄他培南厄他培南 ertapenemn 2001年年 FDA批准本品用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织批准本品用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及复杂性尿路感染感染、社区获得性肺炎及复杂性尿路感染n 2006年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感染，用于染，用于 3个月至个月至 17岁的儿童患者，岁的儿童患者， 15mg/kg， Bid 静滴静滴o 莫西沙星莫西沙星 moxifloxacinn 1999年年 FDA批准用于细菌性窦炎、慢支急性发作、社区获得性批准用于细菌性窦炎、慢支急性发作、社区获得性肺炎及单纯性皮肤软组织感染肺炎及单纯性皮肤软组织感染n 2005年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染14主要内容o抗菌药物抗菌药物n 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题n 近年上市或完成近年上市或完成 期临床试验的新抗期临床试验的新抗菌药菌药n 新抗菌药开发新思路新抗菌药开发新思路o近近 3年上市新抗真菌药年上市新抗真菌药o近近 3年上市抗病毒药年上市抗病毒药1543rd ICAAC专题Chicago, IL, 2003 Why is Big Pharma Getting Out of Anti-infective Drug Discovery?为什么大制药公司退出抗感染药的研发？1647th ICAAC专题将来的抗生素从哪里来：新抗菌药的来源Where will future antibiotics come from: sources of new antimicrobials o 从微生物产物中寻找新类别抗菌药，避免交叉耐药从微生物产物中寻找新类别抗菌药，避免交叉耐药o 对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学、对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学、药动学及低毒性的药物药动学及低毒性的药物o 由由 Streptomyces hamaiiensis发酵产生新的酯肽类（发酵产生新的酯肽类（缩肽类，缩肽类， depsipeptides)抗生素抗生素 A54556，具新的作，具新的作用机制，即作用于细菌的蛋白酶用机制，即作用于细菌的蛋白酶o 对对 A54556进行结构修饰得到了多个具更好特性的抗进行结构修饰得到了多个具更好特性的抗生素，对生素，对 MRSA、 VRE具良好抗菌活性具良好抗菌活性1747th ICAAC专题将来的抗生素从哪里来：新抗菌药的来源Where will future antibiotics come from: sources of new antimicrobials o 宿主防御肽作为天然防御感染的一部分宿主防御肽作为天然防御感染的一部分o 通过肽的排列研究，可以人工合成具抗菌活性的阳通过肽的排列研究，可以人工合成具抗菌活性的阳离子抗微生物肽离子抗微生物肽 (cationic antimicrobial peptides)o 某些肽已作为外用药进入某些肽已作为外用药进入 期临床试验期临床试验o 近期研究发现宿主防御肽可调节内在免疫功能近期研究发现宿主防御肽可调节内在免疫功能o 利用防御肽选择性地增强内在免疫功能的原理，研利用防御肽选择性地增强内在免疫功能的原理，研发新的小分子肽，用于抗感染治疗发新的小分子肽，用于抗感染治疗o 这一研究已受到加拿大卫生研究院及美国这一研究已受到加拿大卫生研究院及美国 NIH的多的多项大基金的资助项大基金的资助1847th ICAAC专题具多种作用机制的抗生素：喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药头孢烯头孢烯头孢噻肟环丙沙星环丙沙星头孢噻肟氟罗沙星将喹诺酮类分子链接至噁唑烷将喹诺酮类分子链接至噁唑烷酮类、酮类、 内酰胺类或利福平的分内酰胺类或利福平的分子上，形成新的抗菌药物子上，形成新的抗菌药物 1947th ICAAC专题具多种作用机制的抗生素：喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药优优 点点o 具多重作用机制具多重作用机制o 抗菌活性增强抗菌活性增强o 对耐药菌有效对耐药菌有效o 不易诱导耐药不易诱导耐药o 对于对于 内酰胺类与喹诺酮结合的新化内酰胺类与喹诺酮结合的新化合物，在合物，在 内酰胺酶的作用下，释放内酰胺酶的作用下，释放具活性的喹诺酮类仍可起到杀菌作用具活性的喹诺酮类仍可起到杀菌作用 2047th ICAAC专题具多种作用机制的抗生素：喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药缺缺 点点o 分子量大，溶解度差分子量大，溶解度差o 生物利用度低生物利用度低o 稳定性较差稳定性较差o 纯度问题纯度问题o 毒性因素毒性因素 21抗真菌药的研发、上市0246810121416181950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005ABCD 96L-AmB 97ABLC 95特比奈芬制霉菌素 两性霉素B 58灰黄霉素氟胞嘧啶 72咪康唑酮康唑Year氟康唑 90伊曲康唑 92卡泊芬净 01伏立康唑 02阿尼芬净 06米卡芬净 02J 05US泊沙康唑 0622米卡芬净 Micafungin u 棘白菌素类，抗菌谱与卡泊芬净相仿棘白菌素类，抗菌谱与卡泊芬净相仿u 蛋白结合率高（蛋白结合率高（ 99），）， t1/2 10-15 hu 主要经肝脏代谢，少部分由肾脏排出主要经肝脏代谢，少部分由肾脏排出u 2002年日本上市年日本上市u 2005年美国上市，适应证及给药方案：年美国上市，适应证及给药方案： 造血干细胞移植患者念珠菌感染的预防，造血干细胞移植患者念珠菌感染的预防， 50mg/d 静滴静滴 食道念珠菌病的治疗，食道念珠菌病的治疗， 150mg/d 静滴静滴u 主要不良反应为恶心、呕吐、血胆红素升高及肝主要不良反应为恶心、呕吐、血胆红素升高及肝功能异常功能异常23阿尼芬净 Anidulafungin 抗菌活性：抗菌活性： 对念珠菌属作用强，对近平滑和高里念珠菌的作用稍差对念珠菌属作用强，对近平滑和高里念珠菌的作用稍差 对曲霉属及卡氏肺孢菌有作用对曲霉属及卡氏肺孢菌有作用 对新形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌对新形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌、镰刀菌属等作用差、镰刀菌属等作用差 t1/2 25.6 h 2006. 2 美国批准上市，适应证及用法：美国批准上市，适应证及用法： 食管念珠菌感染：首剂食管念珠菌感染：首剂 100mg，继以，继以 50mg qd 静滴静滴 念珠菌血症、其他念珠菌感染（腹腔脓肿、腹膜炎）：首剂念珠菌血症、其他念珠菌感染（腹腔脓肿、腹膜炎）：首剂200mg，继，继 100mg qd静滴静滴 不良反应：静脉炎、头痛、恶心、呕吐不良反应：静脉炎、头痛、恶心、呕吐24泊沙康唑 (Posaconazole) 为伊曲康唑的衍生物，抗真菌活性优于其他所有三唑类药物，对球孢子菌属、组织胞浆菌属、毛孢子菌属、接合菌均具抗真菌作用 组织分布广，终末期半衰期为 25 31h 2006.9 美国批准上市，用于骨髓干细胞移植或肿瘤化疗引起粒缺病人曲霉及念珠菌感染的 预防 只有口服制剂（口服液 40mg/ml）， 200mg tid, 饭后服用 不良反应 胃肠道反应，皮疹 低钾，血白细胞、血小板下降 肝功能异常 与多种药物存在相互作用25泊沙康唑预防用药研究Cornely O et al. NEJM 2007; 356:348-59 急性髓性白血病急性髓性白血病 (AML)/骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合症 (MDS) 及及粒细胞缺乏病人粒细胞缺乏病人 (n=602) 给药方案：给药方案： 泊沙康唑口服液，泊沙康唑口服液， 200 mg tid 氟康唑氟康唑 400 mg qd 或或 伊曲康唑伊曲康唑 200mg bid 判断终点：判断终点： 主要终点：侵袭性真菌感染或用满主要终点：侵袭性真菌感染或用满 12周周 次要终点：死亡（任何原因所致）次要终点：死亡（任何原因所致）26泊沙康唑预防用药研究Cornely O et al. NEJM 2007; 356:348-59侵袭性真菌感染发生情况侵袭性真菌感染发生情况泊沙康唑组泊沙康唑组 2（ 7/304) vs 对照组对照组8%(25/298)其中侵袭性曲霉感染其中侵袭性曲霉感染 1% vs 7%真菌感染率真菌感染率27泊沙康唑预防用药研究Cornely O et al. NEJM 2007; 356:348-59死亡率死亡率严重不良事件（严重不良事件（ SAE）：）：泊沙康唑泊沙康唑 6 vs 对照组对照组 2， p=0.01主要不良反应事件均为胃肠道反应主要不良反应事件均为胃肠道反应28泊沙康唑预防 GVHD真菌感染Ullmann AJ, et al