刘万红-第六章细胞因子

第六章 细胞因子（ Cytokine） 第一节 细胞因子的共同特点 第二节 细胞因子的分类 第三节 细胞因子的生物学活性 第四节 细胞因子受体 第五节 细胞因子与临床武汉大学免疫学系刘万红细胞因子的概念 细胞因子 (Cytokine,CK)是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。 细胞因子 是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。 细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。细胞因子的命名 有多种其他名称：单核因子、淋巴因子、集落刺激因子等 单个核吞噬细胞产生的细胞因子称为单核细胞（monokine）； 由淋巴细胞产生的细胞因子称为淋巴因子（lymphokine）； 可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子称为集落刺激因子（ colony stimulating factor, CSF）。第一节 细胞因子的共同特点 （ 1）多为小分子多肽（ 8-30kD）。 （ 2）在较低浓度即有生物活性。 （ 3）通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应。（ 4）通常以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用*自分泌（ autocrine）某种 CK的靶细胞也是其产生细胞，则该 CK对靶细胞表现出的生物学作用称为自分泌。* 旁分泌（ paracrine）某种 CK的产生细胞和靶细胞并非同一细胞，且二者邻近，则该 CK对靶细胞表现出的生物学作用称为旁分泌。* 内分泌（ endocrine）少数 CK如 TGF、 IL 1和 MCSF在高剂量时也作用于远处的 靶细胞，表现为内分泌效应。 （ 5）具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性。 一种细胞可产生多种细胞因子 ，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子；一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应，称 多效性。 几种不同的细胞因子也可同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应，称 重叠性 。 一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某些生物学作用，表现为 拮抗效应 ；可以增强另一细胞因子的某些生物学作用表现为 协同效应 。一、按产生 CK的细胞类型分类*单核因子 : 单核 巨噬细胞产生 (IL-6,TNF-)*淋巴因子 : 淋巴细胞产生 (IL-2,IFN-)*集落刺激因子 (CSF): 刺激骨髓干细胞 or祖细胞分化成熟的 CK第二节 细胞因子的分类二、按 CK的功能分类*白细胞介素（ interleukin, IL）*干扰素（ interferon, IFN）家族*肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor, TNF）超家族*集落刺激因子（ colony stimulating factor, CSF）*生长因子（ growth factor, GF）*趋化因子（ chemokine）家族1、白细胞介素是 一组由 多种 细胞产生的 、 主要 介导白细胞或其他细胞间相互作用、发挥免疫调节功能的细胞因子（ IL-1IL-35 ）。* IL-1 主要由活化的单核 /巨噬细胞产生。能促进免疫应答、参与炎症反应、促进伤口愈合和刺激造血功能 。* IL-2 主要由 CD4+和 CD8+T细胞产生。是参与免疫应答的重要 CK， 促进 Th细胞增殖并产生 CK， 促进 B细胞增殖 及产生抗体，激活单核巨噬细胞，参与抗肿瘤效应和移植排斥反应。增强 NK细胞杀伤活性并产生 CK， 诱导 LAK细胞的形成。（ LAK:lymphokine activated killer cells 淋巴细胞激活的杀伤细胞）* IL-3: 又称多克隆集落刺激因子，能促进多谱系造血干细胞的增生、分化、成熟并形成集落。产生的细胞包括 Th1、 Th2、 活化的 NK细胞等。* IL-4： 主要由 CD4+T细胞产生。是 B细胞生长、分化因子，促进 B细胞表达 MHC- 类抗原，促进B细胞分泌 IgE和 IgG1。* IL-5: 主要由活化的 Th2细胞和活化的肥大细胞产生。能刺激嗜酸性粒细胞生长、分化，参与体液免疫应答。* IL-6: 主要由单核巨噬细胞及 Th2细胞产生。能促进 B细胞增殖、分化和分泌抗体，具有抗瘤效应，能直接或间接增强 NK细胞 CTL细胞的杀瘤活性。 * IL-8： 由单核巨噬细胞产生，属趋化性细胞因子（ CXC型）。对中性粒细胞有很强的趋化性，并使之激活。* IL-10： 主要由 Th2细胞产生。能抑制巨噬细胞的抗原提呈，抑制 Th1细胞的活性，促进 B细胞分化产生抗体。* IL-12： 由 p35及 p40两条多肽链组成， p35由 T细胞、 B细胞、 NK细胞、及单核细胞产生； p40主要由活化的单核细胞及 B细胞产生。可促进 CD4+ Th0细胞分化为 Th1细胞，是最强的 NK细 胞激活因子。* IL-13： 由活化的 T细胞产生。与 IL-4有共同的信号传导途径。2、干扰素指宿主细胞受干扰素诱生剂（如：病毒、聚集胞苷酸和丝裂原）作用后合成的一组糖蛋白，具有抗肿瘤、抗病毒及免疫调节作用。 根据来源和理化性分为 、 、 三类 。IFN-/（ I型 IFN） 主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生；可增强 NK细胞裂解靶细胞的功能，刺激感染细胞表达 MHC-I类分子，从而增强 CTL作用。IFN-（ II型 IFN） 主要由活化 T细胞、 NK细胞产生；可刺激抗原提呈细胞表达 MHC-I类分子，促进 CD4+细胞的活化；促进 CTL成熟。3、肿瘤坏死因子指一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。 TNF超家族目前有 19个成员。根据其结构和来源不同，分为两类：* TNF- 主要由激活的单核 -巨噬细胞产生。参与炎症、免疫应答、抗肿瘤、参与内毒素性休克等病理过程，引起恶病质等。* TNF- 又称 淋巴毒素 （ lymphotoxin, LT）， 主要由激活的淋巴细胞产生。其生物学作用与 TNF-极为相似，最大不同在于 LT在 局部发挥作用。4、集落刺激因子指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行 增殖、分化，并能在半固体培养基中形成集落的因子。其成员为：粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子（ GM-CSF）粒细胞集落刺激因子（ G-CSF）单核 -巨噬细胞集落刺激因子（ M-CSF）红细胞生成素（ EPO）干 细胞生长因子（ SCF）血小板生成素（ TPO）IL-3可作用于多种早期造血祖细胞，因此也具有集落刺激因子的功能。5、生长因子具有刺激细胞生长作用的细胞因子。包括：转化生长因子 -（ TGF-） 表皮生长因子（ EGF）血管内皮细胞生长因子（ VEGF）成纤维细胞生长因子（ FGF）神经生长因子（ NGF）血小板衍生的生长因子（ PDGF）6、趋化因子主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞 等血细胞的趋化、激活作用。根据其氨基端含 1个或 2个半胱氨酸（ Cys） 以及排列方式，可分为 4个家族：（ 1） C （ ） 亚家族 ：以淋巴细胞趋化蛋白 （ lymphotactin） 为代表， 对淋巴细胞有趋化作用。（ 2） C-C （ ） 亚家族 ：以 MCP-1（ monocyte chemotactic protein-1） 为代表，可趋化单核细胞；（ 3） C-X-C （ ） 亚家族 ：以 IL-8为代 表，对中性粒细胞有强大趋化和激活作用；（ 4） CX3C家族：比如 Fractalkine对单核细胞和 T淋巴细胞有趋化作用。其中 C代表半胱氨酸， X代表任一氨基酸 。 一、 调节固有免疫应答，参与抗肿瘤和抗感染。二、 调节适应性免疫应答，即调节 T、 B活化、增殖和分化，介导细胞免疫和体液免疫。 三、 刺激造血，即刺激造血细胞增殖和分化。* 干细胞因子（ SCF）刺激造血干细胞增殖分化； * GM-CSF、 G-CSF、 M-CSF刺激粒细胞、单核细胞增殖；* EPO刺激红细胞增殖；* TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。 第三节 细胞因子的生物学活性四、 促进创伤的修复，调节炎症反应。五、 促进或 诱导凋亡，直接杀伤靶细胞。 IL-2可诱导抗原活化的 T淋巴细胞凋亡， TNF可诱导肿瘤细胞凋亡。细胞因子的网络特性 细胞因子间可相互诱生 IL-1能诱生 IFN、 IL-1、 IL-2、 IL-4等， IL-2能诱生 TNF、 IL-2、 LT等。 细胞因子可调节细胞因子受体的表达 IL-1、IL-5、 IL-6等可促进 IL-2受体的表达； IL-1能降低 TNF受体的密度。 细胞因子生物活性之间的相互影响 B细胞和 T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。第四节 细胞因子受体 从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为 细胞因子的信号转导。 细胞因子受体 都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。 细胞因子受体的分类 免疫球蛋白基因超家族（ Ig superfamily， IgSF）受体 受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。 I型细胞因子受体家族 其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和 WSXWS基序。 II型细胞因子受体家族 其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。 肿瘤坏死因子受体超家族 有 20多个成员，其胞膜外区有富含半胱氨酸的基序。 趋化因子受体家族 G蛋白偶联受体，由 7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联 GTP结合蛋白而发挥生物学效应。 多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位 I型细胞因子受体家族的多数成员属多亚单位受体，其中一种亚单位是细胞因子结合亚单位，另一为细胞信号传递亚单位。多种 I型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。 可溶性细胞因子受体 检测可有助于某些疾病的诊断