反复流产的联合治疗1

反复流产与妊娠维持反复流产与妊娠维持郁郁 琦琦反复流产反复流产一次自发流产：一次自发流产： 76% 会在下一次的妊娠会在下一次的妊娠中足月妊娠中足月妊娠两次自发性流产：足月妊娠的机会降至两次自发性流产：足月妊娠的机会降至70%三次流产：足月妊娠的机会为三次流产：足月妊娠的机会为 65%四次自发性流产：四次自发性流产： 60% 的机会足月妊娠的机会足月妊娠反复流产的病因病因病因 明确者（明确者（ 50-60% ）u遗传性遗传性u解剖性解剖性u内分泌内分泌 性性u感染感染 性性u体液体液 抗体（抗心磷脂抗体）抗体（抗心磷脂抗体）病因病因 不明者（不明者（ 40-50% ）u免疫免疫 抑制不足抑制不足u母体母体 免疫反应免疫反应Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.夫妇染色体异常夫妇染色体异常文献：文献： 14% 0.8% ，染色体异常比一般，染色体异常比一般人群高出人群高出 10倍多倍多太原地区太原地区 1400例习惯性流产夫妇中，染例习惯性流产夫妇中，染色体异常色体异常 73例，占例，占 5.21%常染色体异常女性显著高于男性，性染常染色体异常女性显著高于男性，性染色体异常男性显著高于女性色体异常男性显著高于女性曹缵孙曹缵孙 ,等主编等主编 1妇产科综合征妇产科综合征 1第第 1版版 1北京北京 :人民卫生出版社人民卫生出版社 ,2003;310344.张月莲，等张月莲，等 . 太原地区太原地区 1400例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究 . 中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志 . 2005； 13 （ 9） 38-39胚胎染色体异常胚胎染色体异常314份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检出异常核型出异常核型 130例，检出率例，检出率 41.4%29例例 RPL病史的夫妇共病史的夫妇共 38次流产的绒毛标本，次流产的绒毛标本，14例（例（ 36.8）染色体异常）染色体异常北京协和医院北京协和医院 IVF/ICSI后流产后流产 绒毛染色体检查绒毛染色体检查共共 47例例u培养失败：培养失败： 8例例u正常：正常： 23例例u异常：异常： 16例，例， 39%余世瑢，等余世瑢，等 . 314例早期自然流产绒毛的染色体分析例早期自然流产绒毛的染色体分析 . 中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志 . 2000， 8:48-51唐振华唐振华 , 等等 . 习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析 , 实用妇产科杂志实用妇产科杂志 198;5:265-6 内分泌及代谢异常内分泌及代谢异常 黄体功能不全黄体功能不全 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征u高浓度的高浓度的 LH导致卵母细胞过早成熟导致卵母细胞过早成熟 高催乳素血症高催乳素血症 u直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能 糖尿病及甲状腺功能异常糖尿病及甲状腺功能异常 ?叶酸、叶酸、 B族维生素和同型半胱胺酸族维生素和同型半胱胺酸同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（ homocysteine, Hcy）人类细）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸食物蛋白质中的甲硫氨酸叶酸、叶酸、 VitB6及及 VitB12参与参与 Hcy的生物转换的生物转换u 维生素维生素 B12是蛋氨酸合成酶的辅酶是蛋氨酸合成酶的辅酶u 叶酸是体内甲基的供体叶酸是体内甲基的供体u 缺乏可导致缺乏可导致 MTHFR及及 CBS活性的降低，阻碍蛋活性的降低，阻碍蛋氨再生成，造成了氨再生成，造成了 Hcy的蓄积的蓄积 APA升高的危害升高的危害 凝血凝血u 作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集，促进血管收缩及血小板聚集u 与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化u 与与 2GP-1的结合抑制了的结合抑制了 2GP-1的抗凝血活性的抗凝血活性 直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长u 抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘 -HCG合成和分泌合成和分泌减少减少u 抑制滋养细胞增殖抑制滋养细胞增殖u 减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸 RPL中中 APA阳性率为阳性率为 14.29% ，其中，其中 2次流产者为次流产者为 12.73% ，而，而 3次次以上流产者为以上流产者为 15.18% ，而正常妇女，而正常妇女 ACA检出率为检出率为 6.73肖云山，林其德肖云山，林其德 . 自身免疫型习惯性流产的病因、自身免疫型习惯性流产的病因、 病机、病机、 诊断和治疗诊断和治疗 . 实用妇产科杂志，实用妇产科杂志， 2005,21:72-74RPL的免疫学检查和干预的评价的免疫学检查和干预的评价检测检测 治治 疗疗被被 证实证实 的的 狼狼 疮疮 抗凝抗凝 对对 抗磷脂抗体抗磷脂抗体 综综 合症抗凝治合症抗凝治 疗疗抗心磷脂抗体水平（抗心磷脂抗体水平（ IgG或或 IgM）有潜在前景但研有潜在前景但研究不充分的究不充分的抗磷脂抗磷脂 酰丝酰丝 氨酸水平氨酸水平 补补 充孕充孕 酮酮NK细细 胞胞 检测检测 给给 少数病人静脉注射免疫球蛋白少数病人静脉注射免疫球蛋白抗抗-2- 糖蛋白糖蛋白 1水平水平 强强 的松的松误导误导 的、无效的、无效的或潜在有害的的或潜在有害的使用使用 过过 多的抗体多的抗体 组组 合合抗父系抗父系 细细 胞毒抗体胞毒抗体 白白 细细 胞注射治胞注射治 疗疗混合淋巴混合淋巴细细 胞培养活性胞培养活性 实验实验白白 细细 胞抗体胞抗体 检测检测父系父系 HLA配型配型外周外周 Th1/Th2细细 胞因子胞因子 谱谱抗核抗体抗核抗体 检测检测RPL临床检测项目临床检测项目 绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素 遗传因素：双方染色体遗传因素：双方染色体 感染因素：感染因素： TORCH、 TB相关检查相关检查 内分泌代谢因素内分泌代谢因素u月经月经 2 4天：天： FSH、 LH、 PRL、 E2、 Tu黄体中期：（黄体中期：（ E2、 P） 3次次u甲状腺功能甲状腺功能u空腹和餐后空腹和餐后 2小时血糖小时血糖u血叶酸、血叶酸、 VitB12、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸 解剖因素：子宫输卵管碘油造影解剖因素：子宫输卵管碘油造影 免疫因素免疫因素u抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体u狼疮抗凝物狼疮抗凝物u血型、血型、 Rh因子因子原因不明的原因不明的 RPL 严格排除已知病因严格排除已知病因50% 以上原因不明以上原因不明目前认为与同种免疫有关目前认为与同种免疫有关u 胎母界面滋养细胞胎母界面滋养细胞 HLA-G、 HLA-C和和 HLA-E抗原抗原的表达的表达u 蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等u 封闭抗体封闭抗体目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测指标指标胎盘的附着胎盘的附着胎盘下出血胎盘下出血出血使绒毛膜和子宫内膜分离出血使绒毛膜和子宫内膜分离Trop I and Levine D., AJR 2001;176:607615免疫耐受与免疫排斥免疫耐受与免疫排斥妊娠妊娠 对对 于母体而言，是一种半同种异于母体而言，是一种半同种异体移植物体移植物移植是否成功移植是否成功 免受母体免疫系免受母体免疫系 统统攻攻 击击 ，涉及母胎面的免疫耐受与免疫，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥排斥母一胎界面免疫活性母一胎界面免疫活性母一胎界面中的子母一胎界面中的子 宫蜕宫蜕 膜局部：聚集多种免膜局部：聚集多种免疫活性疫活性 细细 胞，胞， 产产 生不同生不同 细细 胞因子，胞因子， 发挥发挥 不不同作用同作用Th1:参与参与 细细 胞介胞介 导导 免疫及巨噬免疫及巨噬 细细 胞活化、胞活化、 NK细细 胞激活胞激活Th2:介介 导导 体液免疫反体液免疫反 应应抗体（ AB） 介导的胚胎毁损或保护对称性对称性 ABs 结合结合 效应器功能效应器功能补体激活补体激活细胞毒的细胞毒的吞噬作用吞噬作用胚胎毒性 ABsFabFc不对称不对称 ABs 结合结合 无效应器功能无效应器功能无补体无补体无细胞毒性无细胞毒性无吞噬作用无吞噬作用封闭 ABs(隐匿胚胎抗原 )导致流产 胚胎保护甘露糖甘露糖胚胎免疫排斥途径胚胎免疫排斥途径 Th1 介导介导 流产流产 Th1免疫应答为主免疫应答为主 Th1细胞因子触发细胞因子触发 产生炎症反应产生炎症反应 血管自主性截断 激活 LAK细胞 凝血因子 a 凝血 血管炎 胚胎血供成功妊娠的维持成功妊娠的维持Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，导致流产、习惯性流产的发生生长，导致流产、习惯性流产的发生Th2型细胞因子：抑制型细胞因子：抑制 Thl型细胞因子介导型细胞因子介导的免疫应答的免疫应答正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是是 Th2型细胞因子，从型细胞因子，从 Thl向向 Th2方向转化方向转化胚胎免疫排斥途径胚胎免疫排斥途径 NK 介导介导NK活性增强活性增强NK LAKTh1:TNF-IL-2 胚胎 保护性免疫调节Th1 Th2 蜕膜蜕膜 NK活性活性不对称不对称 ABs保护性免疫调节保护性免疫调节流产流产妊娠妊娠IL-4 IL-10 TGF-2IL-2 -IFN TNF-a妊娠 期淋巴细胞表面上的 P-受体Szekeres-Barth J. Int Immunopharm 2001; 1:1037.V1CD56+激活V1CD56+PR+P PP PPIBF+(34 kDa蛋白质 )滋养层滋养层PIBF 胚胎存活的关键胚胎存活的关键PIBF（ progesterone-induced blocking factor ）胎儿胎儿 -母体界面蜕膜细胞、母体界面蜕膜细胞、 PBMC合成合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生孕激素与孕激素受体结合激活后产生1989年匈牙利的学者年匈牙利的学者 Julia 首次报道首次报道13q22.1，编码蛋白，编码蛋白 34 kDaPIBFMiko， J Reprod Immunol. 2011;90(1):50-7. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) and trophoblast invasiveness. normal firsttrimesterpregnancyVillous trophoblast (50)地屈孕酮地屈孕酮 的 PIBF诱导作用PIBF 阳性细胞阳性细胞(%)Szekeres-Barth J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 43.地屈孕酮浓度地屈孕酮浓度 g/ml01020304050601.5 3 6 12 25 50 1000PIBF增加表明妊娠成功增加表明妊娠成功Polgr et al 2004分娩分娩妊娠周数妊娠周数妊娠终止、妊娠终止、先兆早产先兆早产正常妊娠正常妊娠连接内分泌与免疫系统的桥梁连接内分泌与免疫系统的桥梁Szekeres-Bartho Szekeres-Bartho 2002胎盘机能不全胎盘机能不全血管阻力增加血管阻力增加血流减缓：高度提示血流减缓：高度提示 妊娠结局不良妊娠结局不良 ，如胎，如胎儿生长受限（儿生长受限（ IUGR）胎儿胎儿 -胎盘单位低血流量直接作用使妊娠面胎盘单位低血流量直接作用使妊娠面临风险临风险A