哈尔滨医科大学药理学9

离子通道药理学概论离子通道药理学Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术单细胞电流记录离子通道的结构与功能药物作用机制基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定课程内容n Patch-clamp技术n 离子通道分类n 离子通道的结构与功能n 与药物治疗作用相关的代表性离子通道Patch-clamp(膜片钳 )技术探头计算机模数转换膜片钳放大器样品池单细胞K+ Ca2+Na+ +-电极 电极-离子通道分类n 钠通道n 钙通道电压门控钙通道： L,N,T,P,Q,R型；配体调控性钙通道： IP3Rs,RyRsn 钾通道电压依赖性钾通道： Ikr,Iks, Ito, If等；钙依赖性钾通道： BKCa,IKCa,SKCa等；内向整流钾通道： KATP,KAch,IK1等 ；n 氯通道- 氨基丁酸受体 （ GABA-R)离子通道结构 -电压依赖性钠通道、钙通道：outinI II III IVN CNa+ or Ca2+ channelPrimary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependenceNa+,Ca2+A BN C离子通道结构 -电压依赖性钾通道：N CoutinPrimary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependenceK+A BN NN NC CCC离子通道结构 -内向整流钾通道 ：PM2M1CNinoutK+A BScience Vol 280,April 1998ABScience Vol 280,April 1998离子通道功能 -电压依赖性钠电流Na+Na+Na+Na+Na+Na+- +-+神经细胞（ 局部麻醉药和抗癫痫药 ）心肌细胞（ 抗心律失常药-钠通道阻滞药 ）AB激活门激活门激活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态失活态激活态复活离子通道的门控特征除极化复极化Ca2+Ca2+Ca2+离子通道功能 -电压依赖性 L-钙电流- +-+Ca2+Ca2+Ca2+ 心脏慢反应细胞除极（窦房结、房室结） 心肌细胞收缩性 心肌细胞动作电位平台期钙内流 平滑肌细胞紧张性钙通道阻滞药ABK+K+K+离子通道功能 -电压依赖性钾电流 (Ikr)- +-+K+K+K+抗心律失常药 -钾通道阻滞药（延长动作电位时程药物）：主要抑制 Ikr钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。AB离子通道功能 -起搏电流 (If) 35 mV85 mVFrom Difrancesco: Cardiovasc Res 1995;29:449-456If受细胞内 cAMP调节，cAMP增高，则 If电流增大。Ach, IsoA B离子通道功能 -ATP敏感钾通道 Glucose Glucose G-6-PMetabolismSignals ATP/ADPKATP ChannelK+Ca2+Ca2+Secretory granules磺酰脲类口服降糖药-抑制 ATP敏感钾通道，促进胰岛素分泌。 ATP敏感钾通道开放剂-促进 K+外流，细胞膜超极化，降压、平滑肌舒张。GLUT-2离子通道功能 -Ach敏感钾通道 M-RAch K+-+Ach敏感钾通道Ach与 M受体结合 -激活 Ach敏感钾通道 -K+外流 -动作电位复极加快、细胞膜超极化 -自律性下降。腺苷： 作用于腺苷受体，激活 Ach敏感钾通道。 End!钙通道阻滞药Ca2+ channel blockersN CK+ channeloutinI II III IVN CNa+ or Ca2+ channeloutinPrimary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependenceBacterial K+ channelX-ray crystallographySelectivity filterGateInner vestibuleCytoplasm Ion channels Cell membrane“Giga-seal“GlassmicroelectrodeSuction1 mPatch clamp recordingScience Vol 280,April 1998Regulation of Ca2+i in Cardiac Cells类别 选择性 第一代 第二代 第三