尿毒症的危害有哪些PPT课件

尿毒症的危害有哪些1尿毒症毒素Piorry、Heritier 尿毒症概念1840年200余种毒素尿毒症症状 机体代谢紊乱细胞与组织器官结构损伤与功能失常2尿毒症毒素尿毒毒素蓄积 肾功能 净产生氧化应激、微炎症状态、蛋白质修饰 尿毒症发病代谢性酸中毒、体液超负荷、电解质紊乱、蛋白质代谢终末产物蓄积、营养不良、激素失衡 其它因素3尿毒症毒素尿毒症毒素的特征： 潴留于尿毒症患者体内而且其浓度水平明显高于正常人 有明确的理化性质与分子结构 在体内潴留某种溶质与特异的尿毒症症征明确相关 采用尿毒症时其体内相应的浓度可以在动物模型再现尿毒症症征，或组织细胞损伤现象 清除体内该物质时可以减轻或缓解尿毒症症征 4尿毒症毒素尿毒症毒素的分类 小分子物质：分子量 5000道尔顿 5尿毒症毒素糖基化终末产物（ Advanced glycation end products， AGE） 氧化应激过程中 AGE产生过多肾功能不全导致肾脏清除能力低下常规血透对 AGE清除能力极低AGE蓄积2微球蛋白相关淀粉样性、血脂异常、血管功能失常、加速性动脉硬化、腹膜损伤与硬化6尿毒症毒素蛋白质AGE葡萄糖或其它碳水化合物 （非酶糖基化、不可逆性） 氧化应激羰基应激调节多形核白细胞功能 诱导多形核白细胞凋亡 诱导化学趋化反应 增加葡萄糖摄取过程 损伤腹膜结构与功能 诱导细胞因子表达 高通量血透 糖尿病肾病患者大约为 47.9% 非糖尿病肾病患者大约为 60.6% 透析后 3个小时它们的水平又恢复到透析前水平 7尿毒症毒素脂质过氧化产物（ Advanced lipoxidation end products， ALE） 不饱和脂肪酸氧化应激脂质过氧化产物丙二醛 ALE修饰蛋白单核细胞具有化学趋化作用 刺激巨噬细胞释放细胞因子 促进滑膜细胞表达胶原酶 刺激造骨细胞诱导骨质吸收 诱导血管平滑肌细胞增殖 刺激血小板的聚集 8尿毒症毒素羰基化合物 Reactive carbonyl compounds 激发炎症反应 单核细胞化学趋化 分泌炎症性细胞因子 血管平滑肌增殖 血小板的聚集 透析相关淀粉样变动脉硬化 腹膜失功能 9尿毒症毒素For example血管内皮细胞 甲基乙二醛 VEGF 增加血管通透性血管新生 iNOS的合成Ras, MAPK, c-Src动脉硬化腹膜超滤过功丧失炎症反应调节机体氧化还原反应状态、应用羰基化合物抑制剂、吸附性清除 。外源性补充含巯其物质如 GSH ，维生素 E、泛醇以降低 GSH的消耗 ，应用醛糖还原酶抑制剂 10尿毒症毒素晚期蛋白质氧化产物Advanced oxidation protein products,AOPP 活性氧ROS 氨基酸残基 酪氨酸 双酪氨酸 蛋白质聚集交联 氧化现象 11尿毒症毒素同型半胱氨酸 homocysteine 高同型半胱氨酸血症指血浆中同型半胱氨酸水平高于 15mM 同型半胱氨酸是一种具有毒性的非蛋白质合成性含硫氨基酸，它是在蛋白质分解代谢过程形成的中间产物同型半胱氨酸发生再甲基化而形成蛋氨酸 发生转硫反应而形成半胱氨酸 12S-腺苷高半胱氨酸 胱硫脒S-腺苷甲硫氨酸 同型半胱氨酸甲硫氨酸（蛋氨酸）酸转甲基反应再甲基化反应转硫反应同型半胱氨酸合成代谢流程尿毒症毒素13随访时间无事件生存机率同型半胱氨酸水平与生存率关系图尿毒症毒素同型半胱氨酸水平每升高 1mM，尿毒症患者心血管并发症的危险性将上升 1% 14尿毒症毒素前瞻性研究显示，空腹同型半胱氨酸水平与 ESRD心血管疾病发生率间存在独立的关联性 在透析与肾移植患者，年龄、血清肌酐水平、总体同型半胱氨酸水平是 CVD的独立预示因子 治疗包括叶酸、或联合应用维生素 B6和 /或维生素 B12 补充叶酸的潜在效应就是使 S腺苷甲硫氨酸（蛋氨酸） /S腺苷高半胱氨酸比值正常化 S腺苷高半胱氨酸是一种毒性极强的化合物，与 S腺苷甲硫氨酸进行竞争，从而抑制甲基转移酶活性 15尿毒症毒素甲基四氢叶酸（ S-methyltetrahydrofolate，叶酸的活性形式）治疗可以降低血浆中总体同型半胱氨酸水平，增加 S腺苷甲硫氨酸 /S腺苷高半胱氨酸比值 透析后大约有一半的患者血浆中同型半胱氨酸水平正常化 如果这些患者每周加用叶酸三次，那么透析后血浆中同型半胱氨酸正常化比率将提高到 74% 在应用叶酸治疗后，透析患者透析前总体同型半胱氨酸水平正常的比率将从 0上升至 16% 16尿毒症毒素非对称二甲基精氨酸Asymmetric dimethylarginine ADMA ADMA是 NO合成酶的内源性、竞争性抑制物质 ADMA及其无活性代谢产物对称性二甲基精氨酸（ SDMA）至少是部分性地通过肾脏排泄 蓄积的 ADMA对血管合成 NO过程的抑制效应很可能是 ESRD患者高血压与动脉硬化的原因之一 慢性肾衰患者前臂血管 NO依赖性舒张功能受损与 ADMA水平过高有关。而且 Hand等也观察到， ESRD患者内皮依赖性舒张功能受损现象在透析后可以逆转 17尿毒症毒素ADMA的分子量只有 202道尔顿 ,透析后血浆中 ADMA水平可以下降 65% 。进行腹透患者血浆中 ADMA水平的变化规律存在争议 根据分子量推算出的理论清除率数值明显高于透析器的实际清除率。只所以导致这一差异可能与下列因素有关：ADMA与蛋白质的结合透析膜的吸附透析膜的吸附细胞再分布透析过程中 ADMA的合成 18尿毒症毒素补体Activated compliments 心血管疾病是终末期肾病的主要死亡原因 动脉硬化炎症过程中的一个非常重要的成员就是 补体成分 退行性病变过程 炎症过程？19尿毒症毒素血透过程中补体活化途径 在人工物质表面补体的活化决定其理化特性，这个过程因补体因子 D的不断聚积而不断放大 终末期肾病患者因为内毒素的作用而处于一种微炎症状态，这反过来可以恶化补体活化诱导的组织与器官损伤，内毒素的来源很可能与机体的防御机制低下而反复出现感染过程，或受到内毒素污染的透析液通过生物膜进入体内 来源于血膜反应的炎症反应信号直接转导至血管系统 补体活化在微炎症状态的形成中是一个重要的参与者，而且加速了终末期肾病患动脉硬化的进展 20尿毒症毒素临床上主要采用的措施 最大限度地提高生物相容性 应用超纯水透析 高通量透析以清除过多的 D因子 21尿毒症毒素低白蛋白血症 透析患者营养不良的特异性指标 死亡指示因子 微炎症状态的一种客观反映 一种负性急性期反应物质 ？透析患者的CRP水平 心血管死亡率明显相关 微炎症状态 加速性动脉硬化？22C3 C3bC3bB C3bBb C3bBbC3bC3aH BIDBaC3(H2o)C3(H2o)BbC5C5bC5aC6C6C5bC6C5bC7C7C5bC7C9C6C8C9SC8SC9C9C9C5bC6C7C8C9C9C9C9C9C9C9 cellFluid phaseSC5b-9TCCMembrane attack complex(MAC/TCC)Nucleophilic synthetic surface人工膜激活补体的旁路途径尿毒症毒素23尿毒症与体外血路补体细胞因子肝细胞 “急性期”内毒素转移细胞感染时相延长补体PMN（ O2-.) MNC(MCP,TGF)粘附分子组织损伤CRPC3 BC5 C9补体系统预活化态因子D血管与心肌炎症反应的局部反应过程血膜接触所致炎信号转导过程24尿毒症毒素因子 D 补体活化旁路途径初始阶段的一个限速酶 切割因子 C3bB复合体内的因子 B 活化的转换酶 C3bBb 单核细胞、粒细胞与血小板具有生物毒性 尿毒症时蓄积而升高血液与外源性生物膜特别是纤维素膜接触可以活化补体 补体系统活化25尿毒症毒素人工生物表面对补体的活化 透析开始后的数分钟内，活化的补体成分水平明显升高，但持续时间较短 整个透析期间动、静脉内活化的补体水平存在明显的区别 补体活化与更新过程在很大程度上取决于透析膜表面存在的亲离子活化位点 应用强效活性物质时，如再生纤维素膜，高达70% 的前体蛋白质如 C3将发生转化 应用的膜对补体的活化作用较低的话，那么补体活化水平也就会明显低下，如多聚微功能域表面的聚酰胺 ，聚乙烯吡咯烷酮膜26尿毒症毒素途径 I：体外血路中补体的活化过程到底与动脉硬化是否相关 活化补体的纤维素膜 透析过程中 CD11b/CD18表达水平明显升高 透析结束后循环中存在活化的免疫活性细胞反映内皮细胞活化的因子水平明显升高，如纤溶酶 -抗纤溶酶复合物、 8因子 透析患者内皮细胞常呈活化状态 与 CD11b/CD18表达水平相一致27尿毒症毒素途径 II：感染与细菌细胞壁成分向血液转移 内毒素透析液 血液产生细胞因子尿毒症时感染增加尿毒症免疫功能存在矛盾状态 免疫活化 免疫抑制 透析膜IL-6CRP是 IL-6受体生理性活化物质 IL-6RIL-6r/IL-6复合体 直接或间接的炎症反应放大 28尿毒症毒素在相对健康人群、透析患者、 I型糖尿病患者 CRP浓度与心血管事件明显相关 在糖尿病患者，可溶性 VIII因子（ von Willebrand factor）与可溶性 E选择素浓度水平同时升高，提示内皮细胞功能失常与微炎症状态同时并存 体外血路的异物特性是补体依赖与补体非依赖细胞活化途径的一种激活信号 CRP浓度与膜的生物相容性有关 应用活化补体能力较强的膜进行透析的患者，与应用补体活化能力低的膜进行透析的患者相比，前者血浆中 CRP的浓度明显高于后者，而且与透析患者的生存率明显相关 CAPD患者血浆中 CRP浓度水平明显低下 29尿毒症毒素途径 III：急性期反