晚期前列腺癌的治疗原则ppt精品医学课件

晚期前列腺癌的治疗原则内分泌治疗在前列腺癌治疗中的位置内分泌治疗在前列腺癌治疗中的位置高分级 PIN 转移性 激素抵抗根治性前列腺切除术放射治疗观察等待（内分泌治疗） 放射治疗内分泌治疗观察等待内分泌治疗M1 HRT1-2N0M0 T3-4NxM0局部晚期局限性可选治疗方法时间化疗（内分泌治疗）TNM分期TNM分期前列腺癌低中高危评价标准随访T3a随访T3a3D-CRT 三维适形放疗和调强放疗 IMRT成为放疗主流 局部晚期 T3-4N0M0治疗原则以辅助性放疗和内分泌治疗为主 ,转移性癌行姑息性放疗 ,减轻症状 ,改善生活质量前列腺癌根治术后随访异常的处理根治术后的挽救性放疗 根治术后生化复发患者如除外远处转移可给予挽救性放疗 ; 条件 :预期寿命 10年身体一般情况好仅生化复发 ,无临床复发或转移或前列腺窝局部复发 局部复发的患者应在 PSA50%,有效 4-6月 ; 停用抗雄药物 :对于联合 MAB患者 ,推荐停用 ,4-6周后 ,约 1/3患者出现 ” 抗雄药物撤退综合征 ” ,PSA 下降 50%,有效 4月 ; 抗雄药物互换 :少数病人有效 肾上腺雄激素抑制剂 :酮康唑 ,皮质激素 ; 低剂量雌激素药物 :雌二醇等MANAGEMENT OF CASTRATION RESISTANT PROSTATE CANCER Role of secondary hormonal manipulations Bisphosphonates Chemotherapy 血清睾酮达去势水平（ 50ng/dl） 间隔两周连续 3次 PSA升高 抗雄激素撤退治疗 4周以上 二线内分泌治疗期间 PSA进展 骨或软组织转移病变有进展中国泌尿外科疾病诊断治疗指南 2009版 前列腺癌诊断治疗指南经经 FDA批准可用于批准可用于 HRPC患者的药物患者的药物 雌二醇氮芥雌二醇氮芥 米托蒽醌米托蒽醌 多烯紫杉醇多烯紫杉醇 近两年来，美国 FDA 根据多中心、随机对照、 期临床研究结果先后批准了前列腺癌疫苗 sipuleucel-T、地诺单抗（ denosumab）、醋酸阿比特龙、卡巴他赛 4 种新药上市 其治疗的基本程序是分离患者的 CD45+白细胞 ,于体外暴露于融合蛋白PA2024后 ,再将其经静脉回输给患者。临床接受 sipuleucel-T治疗者可获得一定程度的免疫应答 ,但不少病例仍未能达到预期效果。未来的研究重点可能为 sipuleucel-T与免疫调节因子相结合 ,以提高机体免疫应答。 前列腺癌免疫治疗新进展 sipuleucel-TSipuleucel-T 治疗 mCRPC Sipuleucel-T ( 商品名 Provenge) 是丹德里昂公司（ Dendreon Corporation）开发的前列腺癌患者自体的肿瘤细胞疫苗，将前列腺酸性磷酸酶与粒细胞巨噬细胞集落刺激生物因子 (GM-CSF) 的融合重组蛋白致敏树突状细胞（ DC）而成。 2006 年 6 月， Small等 美国肿瘤临床杂志 报道了 Sipuleucel-T 初步结果显示两组患者的总生存（ OS）存在差异。 2011 年 7 月 新英格兰杂志 :512 例无症状的 CRPC 患者，按 2： 1 的比例随机分到 Sipuleucel-T 治疗（ 341 例）或安慰剂对照组（ 171 例）。患者给予Sipuleucel-T 或安慰剂，每 2 周静脉注射一次 3。 与安慰剂组相比， Sipuleucel-T 组患者的死亡风险下降了 22%（ HR=0.78，P=0.03）。 Sipuleucel-T 治疗组与安慰剂组中位生存期分别为 25.8 个月与 21.7 个月（P=0.017）， Sipuleucel-T 组的 OS 较安慰剂组显著延长了 4.1 个月（ HR=0.775，中位随访时间 34.1 个月）。 36 个月的生存率分别为 32.1% 和 23.0%。 Sipuleucel-T 组的毒副反应更常见，包括寒战、发热、头疼、流感样症状、肌肉疼痛、高血压、多汗和腹股沟区疼痛。绝大多数的反应为 12 级，通常在用药后 1 天内发生， 12 天内缓解。该研究显示， Sipuleucel-T可显著改善无症状或轻微症状 mCRPC 患者的 OS。 2010 年 4 月美国 FDA 批准 Sipuleucel-T 治疗去势治疗失败的转移性前列腺癌患者。 与以往预防疾病的疫苗不同， Sipuleucel-T 是第一种被美国FDA 批准的治疗性疫苗，具有重要的临床意义。 D9901、 D9902A 和 IMPACT 三项 期临床研究结果也再次证明了 Sipuleucel-T 治疗无症状或轻微症状转移性 mCRPC，至 TDRP 有一定改善。 基于上述的研究进展，美国 NCCN 前列腺癌临床实践指南 v4. 2011 版中对 CRPC 的一线治疗方案中增加了Sipuleucel-T 治疗方案。 对于 mCRPC 患者的一线治疗方案是首先选用含多西他赛的化疗还是选用 Sipuleucel-T免疫治疗方案，主要取决于患者症状的轻重，更精确地说是应该取决于疾病进展的风险和速度。地诺单抗可显著延迟去势抵抗前列腺癌患者的骨转移 核因子 -B受体活化因子 / 配体 / 骨保护素（ RANK/RANKL/OPG）系统在破骨细胞的成熟和活化过程中起关键作用，维持着骨代谢平衡，也参与了恶性肿瘤骨转移导致的骨相关事件（ SREs）的发生。 破坏 RANK/RANKL/OPG 信号传导系统，就可能阻止破骨细胞导的骨组织破坏 ; 地诺单抗（ denosumab）就是针对这一设想研发的新药，是采用 DNA 重组技术制备的全人源化免疫球蛋白（ Ig） G2单克隆抗体，作用靶点就是核因子 -B 受体活化因子配体（ RANKL）。 2010 年 11 月美国 FDA 批准了地诺单抗（ denosumab）上市。与唑来膦酸相比，地诺单抗可显著降低 SRE 风险，显示出优效性的结果； 2011 年 7 月，欧洲药品管理（ EMA）也批准了地诺单抗用于治疗实体肿瘤伴骨转移的成人患者。 今年的 ASCO 年会将双膦酸盐类药物的定义修订为骨改良药（ BMA）。地诺单抗是针对全新作用靶点的首种药物，相关的临床研究结果已显示出优于 BMA 的效果，此外，该药还有可以皮下给药及无须进行肾脏功能监测的优点。 地诺单抗的价格昂贵，其成本效益比未见得超过双膦酸盐类药物。CRPC 各国 前列腺癌诊治指南 都推荐内分泌治疗是晚期前列腺癌的首选治疗方法，但内分泌治疗平均 2 年左右，激素敏感型前列腺癌将转变为雄激素非依赖性前列腺癌（ AIPC）和激素难治性前列腺癌（ HRPC），近些年，国外文献经常将 HRPC 称为去势抵抗型前列腺癌（ CRPC）。 去势治疗的失败既往多认为是由于癌细胞发生突变，其生长不再依赖雄激素。但基础研究发现并不完全如此，前列腺癌细胞仍然部分依赖雄激素。外源性雄激素阻断后，前列腺癌细胞内雄激素生物合成酶逐渐出现过表达，使得肿瘤内雄激素合成增加，导致肿瘤细胞微环境中雄激素的实际浓度超过了血液中监测到的浓度。阿比特龙 醋酸阿比特龙 (AA) 就是针对这一发现而开发的新药，在体内 AA 可转化为阿比特龙，阿比特龙对细胞色素 P450 C17(CYP17) 活性具有选择性抑制， CYP17 是雄激素生物合成关键性酶，通过抑制 CYP17 活性，而降低血中及肿瘤组织中雄激素水平，从而达到抑制前列腺细胞生长的作用。 2010 年英国学者 de Bono 就报告了 COUAA-301 研究的中期评价结果，结果显示， AA 治疗显著改善 OS（ 14.8 个月 vs. 10.9 个月， HR=0.65）、至前列腺特异性抗原（ PSA）进展时间（ 10.2 个月 vs. 6.6 个月， HR=0.58）、影像学 PFS（ 5.6 个月 vs. 3.6 个月， HR=0.67）和 PSA 缓解率（ 38.0%vs. 10.1%， P 均 50% PSA response Duration (months)Scher et al High-dose bicalutamide (150 mg/day) 51 14 4Joyce et al High-dose bicalutamide (150 mg/day) 31 23 NAKucuk et al High-dose bicalutamide (150 mg/day) 52 20 NAKassouf et al Nilutamide (200 or 300 mg/d) 28 29 7Desai et al Nilutamide (150 or 300 mg/d) 14 50 11Debruyne et al Cyproterone actetate (100 mg bid) 161 4 3.6尼鲁米特 醋酸环丙孕酮 27年历史年历史 经氨基甲酸酯连接的雌二醇经氨基甲酸酯连接的雌二醇 +氮芥氮芥 选择性与选择性与 estramustin-binding protein（ EMBP）结合结合 通过抑制微管聚合而影响细胞的有丝分裂通过抑制微管聚合而影响细胞的有丝分裂 与核基质结合，干扰与核基质结合，干扰 DNA复制复制 体外实验中诱导前列腺癌细胞凋亡体外实验中诱导前列腺癌细胞凋亡 代谢产物起部分内分泌功能代谢产物起部分内分泌功能 无烷化剂活性无烷化剂活性磷酸雌二醇氮芥雌二醇氮芥 (E2M)1雌二醇 (E2)2雌酮氮芥 (E1M)1雌酮 (E1)2脱磷酸化作用氧化作用水解作用 水解作用1、抗有丝分裂特性2、雌激素特性10-15%单纯应用雌二醇氮芥对单纯应用雌二醇氮芥对 HRPC的反应率一般的反应率一般不超过不超过 20 雌二醇氮芥与泰素、足叶乙甙、长春花碱雌二醇氮芥与泰素、足叶乙甙、长春花碱及环磷酰胺等联合应用对及环磷酰胺等联合应用对 HRPC患者的患者的 PSA反反应率为应率为 40 50。作用机制相同，副作用不同作用机制相同，副作用不同长期单药应用长期单药应用 11.5-15.9mg/kg/日情况下日情况下 胃肠道反应胃肠道反应 (12-15%) 液体潴留液体潴留 (19%) 心血管心血管 (13%) 男子女性化乳房男子女性化乳房 (66-70%) 可逆性肝脏酶异常可逆性肝脏酶异常 (36%)单