2017年9月17日早产儿脑损伤的药物治疗ppt课件

早产儿脑损伤的药物治疗花少栋常见早产儿脑 损伤的基本原因早产儿脑损伤炎症反应感染缺氧缺血常见早产儿脑 损伤的类型早产儿脑损伤出血性损伤生发基质脑室内出血脑室内出血伴脑室旁出血性梗死蛛网膜下腔出血脑内其他部位的出血非出血性损伤脑白质损伤脑室旁白质软化 PVL脑梗死其他类型的脑实质损伤（ 2）早产儿 的白质损伤与脑组织神经元和胶质细胞发育特征密切相关 。脑 白质损伤并非单纯的白质受累，深部灰质和皮层、轴突同样受累，是多种损伤的复合体，同时其结局也是多种损伤后发育的共同体现。早产儿 脑白质 损伤称为早产儿脑病（ Encephalopathy of prematurity， EP）更 合适（ 1）由于 早产本身就是多因素作用的结果，所以与其相伴随的器官损伤也是多因素所致，脑白质损伤也常常合并出血性损伤，有时甚至是某些白质损伤的一种病理表现。早产儿脑病发生基础及其特点胎脑发育的特点13 27 周脑体积增加，通过神经细胞、胶质细胞增殖迁移引起脑基本解剖结构形成于妊 12 周前脑细胞增殖第一个高峰在妊娠 3-6个月时第二个高峰妊娠 7-9个月时妊娠后期大脑主要是在原有基础上建立功能少突胶质细胞充当重要角色前 三个阶段均不具有完整的产生髓鞘的能力 。少突胶质细胞 演变过程主要是从未 髓鞘 化的少突胶质细胞前体（ pre-OLs）转化为少突胶质细胞 ，形成 神经轴突的髓鞘 。少突胶质细胞系发育经历四个阶段成熟少突胶质细胞 （ Mature OL）未成熟少突胶质细胞 （ Immature OL）前体少突胶质细胞 （ Premyelinating OL）少突胶质细胞祖细胞 （ OL progenitor）晚近的研究 表明：亚 急性和慢性期脑白质损伤并没有少突胶质细胞数量的减少，而有大量的祖细胞和前体细胞的增殖，但它们分化和成熟能力丧失，不能产生髓鞘。这可能是白质损伤后不能修复的重要原因。影响皮层 神经元的增加，胶质细胞成熟 ，神经纤维 投射，深部神经核团的 生长早产儿出生后弥补胎儿后期脑发育和追赶生长无完善的免疫系统无完善的抗感染系统纠正胎龄足月生存环境巨变兴奋性氨基酸缺氧缺血自由基炎症因子等正常脑发育偏离轨迹轴突肿胀、断裂脑部发育不良：髓鞘化障碍远期后遗症发生脑室周围白质软化血管解剖因素上游机制下游机制OLs 发育未成熟发育基础脑血流自我调节能力差（ 2）脑室 周围的深部白质，特别是视放射、听放射、半卵圆中心和侧脑室前角周围 白质易损伤。深部白质的血供在早产儿为有限的长穿枝动脉，这些区域是动脉的终末区；皮层下白质常为短穿枝动脉，它们之间缺少侧枝吻合。早产儿动脉长穿支少，侧支循环少，脑白质血流量少早产儿 5ml/100g.min足月 儿 10ml/100g.min（ 1）脑室周围白质区在早产儿中供血血管长，交通支少，为血管盲区，易发生缺血损伤；血管解剖因素（ 3）胎龄越小，脑室周围白质的静脉系统比动脉系统发育越完善，即胎龄越小越容易发生生发基质脑室内出血和白质损伤。一般白质区的血流明显低于灰质区血流。当脑血流下降时，深部的白质最易遭受缺血性的损伤。早产儿 脑病是一连续的、动态的、多时段的 、多方位 的病理改变：主要包括早期脑白质水肿、 丘脑 、脑干、大脑皮质、基底核等多个部位损伤， 髓鞘 化异常、神经传导通道异常、神经纤维受损 以及脑 容积变小等情况，不同时期病理、影像学表现不尽 相同，且早产儿脑病在出现认知、行为能力障碍 、癫痫 等后遗症之前无特异临床表现 ，要及时 诊断 早产儿 脑病 并处理。MRI 序列中弥散张量 成像可 作为后期评价白质纤维发育的手段早产儿脑病影像学表现： MRI诊断 早产儿脑病损伤早期，以组织水肿为主要改变出生 3 4 周易为多发性软化灶，重者液化，同时脑内广泛性损伤最后脑容积减少，萎缩，发育障碍，脑室扩大、变形，脑外间隙和脑裂增宽。Miller SP等方法（矢状面 T1WI）：轻度：局灶型点状高信号，病灶 3处，或病灶 2mm中度：多灶点状或片状高信号，病灶 3处，或病灶 2mm重度：病灶范围 每侧大脑半球脑室周围白质 5%有些 国家早产儿 MRI检查的指征选择是超声检查异常者或胎龄小于 28周；检查 MRI时间在校正胎龄 40周 （ Term-equivalent age， TEA） 。 首次检查时间最好在生后 2周内完成，动态随访可以在校正胎龄 40周或第一次检查完成后 2周左右。 脑白质损伤的分度与评分图 4 脑白质损伤分类： A、 B、 C分别为局灶性脑白质损伤 T2WI、 T1WI、 DWI成像；D、 E、 F分别为广泛性脑白质损伤 T2WI、 T1WI、 DWI成像； G、 H、 I分别为弥漫性脑白质损伤 T2WI、 T1WI、 DWI成像 。终末期的脑白质损伤 MRI表现： 脑室周围白质容积减少 脑室不规则扩张（方形化） 髓鞘发育落后和胼胝体明显变薄严重的脑白质损伤常伴有皮层发育落后（脑沟增深，脑外间隙增宽），基底节、丘脑和小脑体积减小。实际上，严重的早产儿缺氧缺血性脑损伤不仅累及白质，也同时累及基底节和丘脑。只不过是白质在早产儿更易发生损伤，具有选择易损性；当重度的缺氧缺血时也可以表现深部灰质和皮层受累，体现出损伤等级 性。36周早产儿，重度产时窒息。 MRI-DWI表现弥漫性白质损伤，丘脑损伤 。二、围产期早产儿脑病危险因素孕母及社会因素妊娠期高血压疾病等致 IUGR能量不足可导致早产儿脑容量不足缺氧缺血引起脑损伤尚未发育成熟的少突胶质细胞 Pre-oLs，自身对缺氧缺血非常敏感早产儿脑血管的生理因素及解剖因素、压力被动性循环有关机械通气，持续低碳酸血症产前未使用糖皮质激素对于胎龄 34 孕周的早产儿，应用单一疗程糖皮质激素治疗可预防脑损伤，但重复用药并不能进一步降低脑损伤发生率炎症反应可抑制少突胶质细胞前体分化成熟，促进星形胶质细胞的增殖产生多种致炎因子及兴奋性氨基酸代谢产物少突胶质细胞对氧化应激具有高度易损性感染临床上发生感染时缺氧缺血的可能性更大，这两者可相互增强，胎儿和新生儿期的感染与持续性的低血压和削弱的血管调节功能有关脑血流波动灌注低生后 24 h 内应监测其血压及血气分析，积极纠正低血压、低血容量及循环功能不全，有助于避免因缺血所致脑损伤低碳酸血症低碳酸血症导致血管强烈收缩降低脑血流灌注压和脑血流量诠释脑损伤公认：低氧 缺血和感染两大上游 机制低氧 、感染可出现脑血管痉挛，也可以刺激脑血管扩张，导致脑血管自主调节功能受损，酸性代谢产物大量堆积，兴奋氨基酸堆积，脑组织缺血后出现再灌注损伤，氧自由基释放，这些因素最终导致脑损伤 。广泛脑白质损伤与组织酸中毒的标志物 乳酸水平升高有关引起 早产儿脑损伤 的三个下游机制氧自由基的攻击兴奋性谷氨酸的毒性作用小突胶质细胞激活后分泌细胞因子作用神经损伤神经细胞膜上的Na+-K +-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性受损细胞内外离子失衡、细胞内Ca2+ 超载神经细胞水肿兴奋性氨基酸毒性自由基增多病理性脂质过氧化反应神经受损的危害神经细胞膜破坏、信息不能传导、功能丧失中枢神经系统损伤由于机械性损伤，导致出血、缺血、缺氧的损伤，它是短暂的、被动的、不可逆转的 。原发性的损伤是不能修复及改变的。原发性损伤 继发性损伤由于能量代谢障碍、细胞水肿、钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性及自由基的损害等引起的损伤。它是细胞水平、分子水平调节障碍的演变过程。是可阻止及预防的。早产儿脑白质损伤治疗的循证医学进展根据早产儿脑损伤发生的原因及其机制可能的干预措施产前硫酸镁、糖皮质激素、抗生素、褪黑素、别嘌呤醇、 N-乙酰半胱氨酸、一氧化氮合酶抑制剂、维生素 E等产后促红细胞生成素 ( Erythropoietin,EPO)及其衍生物、低温治疗、惰性气体、褪黑素、别嘌呤醇、神经营养因子、吸入一氧化氮、维生素 E、托吡脂、消炎痛、细胞因子拮抗剂、细胞移植等1 产前硫酸镁干预硫酸镁对早产儿的脑有保护作用产妇产前应用硫酸镁可降低早产儿脑室内出血发生率宫内硫酸镁暴露的早产儿脑瘫发生率降低 通过调节兴奋性谷氨酸及其受体表达，抑制细胞因子的产生，抗氧化作用等抑制神经细胞凋亡； 抑制炎症反应和炎症介质释放，抑制胎儿炎症反应综合征的发生 提高子宫动脉的血流速率，改善胎儿脑血流，宫内暴露于硫酸镁的胎儿生后脑血流速率也较高硫酸镁的神经保护作用机制Rouse等发表 的大样本量的 双盲随机对照研究表明，硫酸镁治疗组和对照组的早产儿死亡和中重度脑瘫的联合发生率无统计学差异，如剔除畸形导致的死亡，单独计算中重度脑瘫的发生率，则硫酸镁治疗组明显低于对照组 (1.9%vs 3.5%， 95%CI： 0.320.95)。Meta分析显示，硫酸镁可显 著降低早产儿脑瘫发生率 (RR=0.68；95%CI： 0.540.87)，同 时也降低了早产儿粗大运动障