注射用奥扎格雷钠工艺20mg

题 目 注射用奥扎格雷钠(20mg)工艺规程 编号 STP-MA-GY-015-02制定人 制定日期 年 月 日 批准人 批准日期 年 月 日审核人 审核日期 年 月 日 版本状态 第 2 版 生效日期 年 月 日变更内容 颁发部门 生产技术部制定人 制定日期 年 月 日 批准人 批准日期 年 月 日审核人 审核日期 年 月 日 复制份数 4 份 生效日期 年 月 日分发部门 行政管理部、质量保证部、粉针制剂车间目 录1、产品概述22、批准文号23、处方与依据24、生产工艺流程图和生产环境洁净区划分25、操作过程及工艺条件46、环境卫生和工艺卫生 .87、纯化水和注射用水的质量标准 108、原辅料的质量标准及检查方法 109、中间体质量标准及检查方法 1010、包装材料质量标准及检查方法1011、成品质量标准及检查方法 1112、原辅料消耗定额、经济技术指标、物料平衡及计算公式 1113、设备一览表及主要设备生产能力1214、技术安全和劳动保护1315、劳动组织及岗位定员、生产定额131.产品概述1.1 产品名称：1.1.1 产品名称：注射用奥扎格雷钠1.1.2 汉语拼音：Zhusheyong Aozhageleina1.1.3 英文名：Ozagrel Sodium for Injection1.2 剂型：注射剂（无菌冻干品）1.3 性状：本品为白色或类白色疏松块状物。1.4 适应症：适用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。 1.5 用法用量：成人一次 80mg,一天 2 次，溶于 500ml 生理盐水或 5%葡萄糖溶液中，静脉滴注，2 周为一疗程。 1.6 规格： 20mg（以奥扎格雷钠 C13H11N2NaO2计）1.7 有效期：二年 1.8 贮藏条件：遮光，密闭保存。2.批准文号：国药准字 H200567173.处方和处方依据:3.1 处方：奥扎格雷 182.4g （折干折纯） 氢氧化钠 35g甘露醇 800g枸掾酸 2.0g0.1mol/L 盐酸溶液或 0.1mol/L 氢氧化钠溶液 适量注射用水 加至 20000ml制成 10000 支 3.2 处方依据：国家食品药品监督管理局标准注射用奥扎格雷钠项下规定4. 生产工艺流程图和生产环境洁净区划提示说明：局部百级区 万级区 十万级区 一般区 关键控制点第 3 页 共 14 页为物料需要进行供应商质量审计关键控制点控制项目：原料 辅料称 量配 制除菌过滤灌 装半加塞冻 干压 塞轧 盖目 检贴 签包 装检 验胶塞灭菌、清洗西林瓶灭菌、清洗铝盖标签包材 说明书成品入库干燥、清洗5、操作过程及工艺条件5.1 核对原、辅料品名、规格、批准文号与生产品种要求一致。5.2 称量：工序 质量控制点 质量控制项目 频 次电导率 1 次/2 小时酸碱度 1 次/2 小时纯化水全 检 1 次/周电导率 在线监控pH 值 1 次/2 小时制水注射用水中国药典全项 1 次/周混合后 pH 值 1 次/班溶液的颜色可见异物有关物质配制滤后药液含 量1 次/班过滤后注射用水 可见异物 随时/班清洗后西林瓶 清洁度 随时/班洗瓶干燥、灭菌 温度 网带速度 随时/班灭菌后西林瓶 可见异物 1 次/班装 量可见异物灌装灌装后半成品加塞率随时/班冻干 冻干过程 温 度 、时 间 2 小时/班轧盖 轧盖过程 铝盖圆整性、轧盖紧密闭度、外观 随时/台在线包装品 异物检查 随时/班贴标 内容、字迹 随时/班装盒 数量、说明书、标签 随时/班标签 内容、数量、使用记录 每 批包装装箱 数量、装箱单、印刷内容 每 箱第 5 页 共 14 页5.2.1 按照处方及生产指令称量奥扎格雷、氢氧化钠、枸掾酸、甘露醇(奥扎格雷、氢氧化钠必须根据其含量折纯)。放于不锈钢桶内，标明品名、批号、数量。5.2.2 计算与称量应要双人复核，即一人操作，一人复核,并且工艺技术员现场监督,称量完毕后，要立即封闭原辅料。5.2.3 本区为万级洁净区。5.3 配液：5.3.1 将称量好的奥扎格雷、氢氧化钠、枸掾酸，加入总体 70%注射用水适量，加热，搅拌使其全部溶解。5.3.2 再加入 4%（W/V）甘露醇，搅拌均匀。5.3.3 用 0.1mol/L 的盐酸或 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 为 8.29.2。5.3.4 加入 0.1%针用活性炭，补加注射用水至全量。5.3.5 80保温 30 分钟。5.3.6 趁热用板层粗滤除炭，除碳后降温。5.3.7 再用 0.22m 微孔滤膜除菌过滤。滤至无菌贮罐内。5.3.8 填写请验单（检验项目：性状、酸碱度、溶液的颜色、可见异物、有关物、含量测定；车间控制项目：酸碱度、可见异物） 。5.3.9 清场：配制岗位按万级洁净区清场 SOP 进行清场，并填写生产记录。5.4 西林瓶的清洗、灭菌：5.4.1 根据生产指令单领取所用的西林瓶。5.4.2 将除去外包的西林瓶整齐的码放在冻干盘中，运至洗瓶间。5.4.3 用纯化水粗洗，然后进行注射用水和压缩空气的水、气交替冲洗。5.4.4 然后进入隧道进行灭菌（灭菌温度大于 310，网带速度136mm/min，即灭菌时间 12 分钟） 。5.5 丁基胶塞的洗涤和灭菌： 5.5.1 开启洗塞机，首先进行真空加料。5.5.2 纯化水喷淋粗洗 3 分钟。5.5.3 超声波离子漂洗 5 分钟。5.5.4 注射用水精洗 10 分钟。5.5.5 按下硅化，设定值为 10 分钟。按 10ml/万支加入硅油量。加硅油时，应先打开硅油阀，使清洗箱排气，然后加硅油关上硅油阀，硅油加热温度为 85。5.5.6 注射用水冲洗 3 分钟。5.5.7 按下蒸气灭菌真空干燥，蒸气灭菌温度为 121灭菌，灭菌时间为 30 分钟，灭菌后，真空干燥时间为 8 分钟。5.5.8 按下热风灭菌真空干燥，热风灭菌时间为 10 分钟，真空干燥时间为 5 分钟，烘干温度为 110。5.5.9 按下常压化，冷却温度为 60，挂上状态标识，待用。5.6 灌装：5.6.1 生产前要对无菌贮罐和灌装的药液管线进行 Cip、Sip，且无菌有效期为 24 小时。5.6.2 检查已灭菌的西林瓶和丁基胶塞洁净度合格。5.6.3 每半小时检测装量，装量要求4%。5.6.4 开机复位，排空物料管道的气体。5.6.5 在操作面板建立本批生产的批号，正式进入生产工作模式。点击 start,进行生产操作。5.6.6 灌装过程中每小时抽查灌装精度和丁基胶塞和西林瓶洁净度，确保灌装精度控制在4。5.6.7 当生产结束后，进行生产排空，关掉本次批号。进行 Cip，如需要再进行 Sip。5.6.8 关机，清场，挂上状态标识。5.7 冻干：5.7.1 将灌好的药均匀装入冻干机板层，至冻结为止。预冻的温度设定为-40，2 小时后打开冷阱降温，再过 1.5 小时后开始抽真空。5.7.2 升华：真空为 100ubar 以下时,板层温度设定为-10，同时打开真空控制150ubar, 保持时间 36 小时。5.7.3 解析干燥：板层温度设定+40，3 个小时后产品达到 35以上，关真空控制，保持 1 小时。5.7.4 预放气，在真空度 0.40bar 时，压塞，放气，出箱。5.7.5 关机，清场，挂上状态标识。5.8 轧盖：5.8.1 生产前的确认：是否有前次生产清场合格证，状态标识是否符合生产要求，轧盖机及其辅助设施是否清洁，所用的容器工具是否已清洁、消毒，并在有效期之内。铝盖第 7 页 共 14 页中间产品是否符合质量要求，确认无误后，进行生产操作。5.8.2 按粉针车间轧盖岗位标准操作规程操作，随时观察扎盖情况。5.8.3 将铝塑组合盖清洗干净，放入自动上盖器。5.8.4 开启上瓶和出瓶的理瓶机，打开传送带。5.8.5 开机复位，建立本次生产的批号。5.8.6 正式进入生产状态。5.8.7 重点检查轧盖的松紧度和轧口的光滑性。5.8.8 关机，清场，挂上状态标识。5.9 目检：5.9.1 生产前的确认：是否有前次生产清场合格证，状态标识是否符合生产要求，目检台及其辅助设施是否已清洁，容器具、工具是否已清洁，确认无误后，进行生产操作。5.9.2 调好每个传送带的速度，打开灯检机。5.9.3 将轧盖后药品输送至目检机灯箱下方，检查是否有冻型不良、掉底、歪盖、炸瓶等不合格品，并将其捡出的不合格品送不合格品室，按规定进行销毁处理。5.9.4 关机，清场，挂上状态标识。5.10 贴标：5.10.1 按包装指令领取所用的标签，双人核对无误后，将目检机输送过来的半成品贴标。5.10.2 贴标时随时检查标签规定处印上的产品批号、有效期至及标签内容的清晰度。5.10.3 随时检查贴签的质量，不得有歪签、污签、破签等不合格品。5.11 包装：5.11.1 装盒：每 6 瓶连同一张说明书装 1 小盒。5.11.2 装箱：每 120 小盒连同一张装箱单装为一大箱，箱口处用胶带封口。5.11.3 捆扎：将大箱用捆扎机捆扎，同时填写请验单，中心化验室按成品取样方法取样，按成品项目进行检验。5.11.3.1 提供大于 4.5Kg 的压缩空气。5.11.3.2 调整设备，使之符合大箱的外形尺寸。5.11.3.3 安装打包带、封箱胶带。5.11.3.4 开机，封箱、喷码、捆扎。5.11.3.5 重点检查整箱的完整性，封箱效果和捆扎松紧度。5.11.3.6 关机，清场，挂上状态标识。6.环境卫生和工艺卫生6.1.生产环境卫生6.1.1 按 GMP 要求将生产区域划分为一般区和洁净区。6.1.2 车间内部必须有足够的面积和空间，室内墙面、地面、顶棚应光滑、无缝隙、不得有颗粒物质脱落，并能耐受清洗和消毒，且通道宽敞并具有足够的照明设备。6.1.3 洁净生产区设有空调设施对温度及湿度进行调节，温度为 1826，相对湿度为 4565，以保证药品质量；一般生产区设置了舒适性空调以改善操作工人的劳动环境。6.1.4 厂房洁净、整齐、走廊、卫生间等公共场所有专人清扫。6.1.5 洁净厂房内的地漏设置了可靠的液封装置，且在生产过程中液封不得打开。6.1.6 车间的进出口设电击杀虫灯，以防止飞虫进入。6.1.7 室内应布局合理，防止原辅料、半成品的交叉污染和混淆，并设置相应的半成品贮存室。6.1.8 设备、管道、管线排列整齐并保温包扎光洁，无跑、冒、滴、漏，药物直接接触的设备表面光洁，易清洁耐腐蚀，与生产的药物不发生化学变化或吸附物料。6.1.9 设备、工具、容器按管理规范清洁、消毒并定置存放，清洁和灭菌有效期均为24 小时。6.1.10 空调系统根据管理规程进行初效和中效过滤器的清洗和更换。6.1.11 高效过滤器当风量降到原风量 70%时，进行高效的更换。6.1.12 各工序应按区域卫生要求每日进行检查并记录，外观检查应无浮尘，无油渍、清洁整齐、地面无积水。6.1.13 清洁工具应选 用不掉纤维，不散尘埃的材料，按不同洁净区域严格划分:万级下局部百级设备用带标记的丝光抹布，墙和地面用无标记的丝光抹布；万级设备用无标记的丝光抹布，墙和地面用黄色的丝光毛巾；十万级设备用粉色丝光毛巾，十万级墙和地面用蓝色丝光毛巾。并且分别存放，清洗，各区专用,不得跨区使用，分别定置存放于清洁卫生工具间。6.1.14 消毒清洁剂单月使用 0.2%新洁尔灭、双月使用 75%酒精等。6.1.15 环境空气消毒，每班生产前用臭氧发生器通过空气净化系统对室内熏蒸 3 小时。第 9 页 共 14 页且每月进行一次甲醛熏蒸。6.2 工艺卫生：6.2.1 操作人员定期进行体检，每一年体检一次，不得患有传染性疾病和皮肤病。6.2.2 生产车间内不得吸烟，吃食品，不得存放与生产无关的物品和私人杂物。6.2.3 一般生产区和洁净区的工作服在材质、式样和颜色方面明显区分，不得混用。6.2.4 操作人员应具有良好的卫生习惯，按照规定要求洗手、洗澡、剪指甲、更衣，保持个人清洁卫生。6.2.5 进入生产洁净区的岗位操作人员不得化妆、不得带饰物，按规定更衣，工帽、工鞋穿戴整齐，头发不得暴露，要求佩带无菌手套， 不得裸手操作 ，且 15 分钟消毒一次。6.2.6 操作中卫生要求：6.2.6.1 不乱吐痰、拧鼻涕。6.2.6.2 容器具不乱丢乱放。6.2.6.3 不高声喧哗或吵闹，不得有大幅度的动作。6.2.6.4 不乱串岗位。6.2.7 领取的物料应在外清间进行外包装拆包清洁处理，必要时采取有效消毒措施，并按规定的净化程序进入洁净室，并有明显的状态标志。6.2.8 直接接触药品过的西林瓶、胶塞不得回收使用。6.2.9 进入洁净区有严格的监控和管理制度，严格控制洁净区的人数，并对经批准的非本生产区进出人员及进出时间进行登记或记录。6.2.10 洁净室有定期消毒制度，并能严格执行，记录完整。6.2.11 严格执行清场清洁管理制度，不得有遗留物。6.2.12 使用后设备、容器、管道要按照清洗、消毒 SOP 进行清洁、消毒。灭菌超过放置时间均应重新对设备进行灭菌处理。6.2.13 使用的消毒剂不应对设备、物料和产品等造成污染，消毒剂应定期轮换使用，75%乙醇和 0.2%新洁尔灭每月更换使用，一保证消毒效果。附表洁净区空气净化监测表。检测项目 检测方法 标准（万级） 标准（十万级） 测定位置 测定频次温湿度 温、湿度计 温度 1826湿度 4565% 温度 1826湿度 4565% 室内 2 次 /班压差 压差计 不同等级压差5Pa; 不同等级压差5Pa 室内、外 2 次 /班与室外压差10Pa 与室外压差10Pa风速换气次数 风速仪 25 次 15 次 进风口 1 次 /季度尘挨粒子数 离地面 1 米 粒径0.5um35 万个/m 3 粒径0.5um350 万个/ m 3 洁净室 1 次 /半月沉降菌落取 9 公分双碟露置 30 分钟后培养 48h 平均 3 个 平均 10 个 洁净室百级：1 次/每周 万十万级： 1次/半月浮游菌 浮游菌检测仪 100 个/ m 3 500 个/ m 3 洁净室 万级：1 次/每月7.纯化水、注射用水的质量标准和检验方法7.1 纯化水质量标准：STP-MA-FL-002-027.2 纯化水检验方法：SOP-QC-4002-027.3 注射用水质量标准：STP-MA-FL-001-027.4 注射用水的检验方法：SOP-QC-4001-028.原辅料质量标准：8.1 奥扎格雷质量标准：STP-MA-YL-007-028.2 奥扎格雷检验方法: SOP-QC-3007-028.3 活性炭 767 型质量标准：STP-MA-FL-023-028.4 活性炭767型检验方法：SOP-QC-4023-028.5 甘露醇质量标准：STP-MA-FL-017-028.6 甘露醇检验方法：SOP-QC-4017-028.7 枸橼酸质量标准：STP-MA-FL-022-028.8 枸橼酸检查方法：SOP-QC-4022-029.注射用奥扎格雷钠中间体质量标准和检验方法9.1 注射用奥扎格雷钠中间体质量标准：SOP-QA-ZP-016-029.2 注射用奥扎格雷中间体检验方法：SOP-QC-5016-0210.包装材料质量标准10.1 制抗生素玻璃瓶质量标准：STP-MA-BC-006-0210.3 药用氯化丁基橡胶瓶塞质量标准：STP-MA-BC-005-0210.4 铝塑组合盖质量标准：STP-MA-BC-008-0210.5 注射用奥扎格雷钠说明书质量标准：STP-MA-BC-021-0210.6 注射用奥扎格雷钠标签质量标准：STP-MA-BC-022-02第 11 页 共 14 页10.7 注射用奥扎格雷钠小盒质量标准：STP-MA-BC-023-0210.8 注射用奥扎格雷钠外箱质量标准：STP-MA-BC-024-0210.9 打包带质量标准：STP-MA-BC-001-0210.10 塑托的质量标准：STP-MA-BC-007-0211.注射用奥扎格雷钠质量标准和检验方法11.1 注射用奥扎格雷钠质量标准：STP-MA-CP-016-0211.2 注射用奥扎格雷钠检验方法：SOP-QC-6016-0212、原、辅料消耗定额、技术经济指标、物料平衡和计算方法12.1 原、辅料消耗定额品 名 单 位 理论用量（8 万支） 损耗率 消耗定额（8 万支） 备 注奥扎格雷 Kg 1.46 5% 1.53氢氧化钠 Kg 0.28 5% 0.294甘露醇 Kg 6.4 5% 6.72枸掾酸 Kg 0.016 5% 0.0168活性炭 g 160 0 160西林瓶 支 80000 5% 84000胶 塞 个 80000 3% 82400铝 盖 个 80000 2% 81600标 签 张 80000 5% 84000塑 托 个 13333 1% 13467小 盒 个 13333 2% 13600说明书 张 13333 1% 13467大 箱 个 112 0 112合格证 张 112 1% 113胶 带 米 168 1% 170打包带 米 672 1% 67912.2 经济技术指标：岗位名称 收 率（%） 岗位名称 收 率（%）配 制 85%-100% 目 检 92%-100%灌 装 90%-100% 包 装 97%-100%轧 盖 95%-100%总成品率：80%-110%12.3 物料平衡及计算方法品 名 物 料 平 衡 % 品 名 物 料 平 衡%药 液 90%-100% 说明书 97%-100%西林瓶 97%-100% 大 箱 100%胶 塞 97%-100% 检 封 97%-100%铝 盖 97%-100% 垫 板 97%-100%小 盒 97%-100% 胶 带 97%-100%塑 托 97%-100% 打包带 97%-100%标 签 97%-100%物料平衡的计算方法：实际用量+剩余量+损耗量理论用量 100%13.设备一览表及主要设备生产能力设备名称 规格型号 单位 数量 生产能力 生产厂家 配制罐 500L 台 1 500L 温州市商泰轻工有限公司除菌过滤器 300 台 2 - 颇尔过滤器有限公司超声波洗瓶机 HYDRA 1500 21 A 台 1 400 瓶 /分 伊马灭菌干燥机 B.G1250FL 台 1 400 瓶 /分 伊马灌装机 F2000 台 1 400 瓶 /分 伊马冻干机 40m2 台 2 80000 瓶 爱德华轧盖机 AUL400 台 1 400 瓶 /分 伊马胶塞清洗机 KJCS-4 台 1 12000 只 温州亚光机械制造有限公司目检机 DJ-60 台 4 60 瓶 /分 哈中意贴签机 DJ 型 台 1 43m/分 上海理丰封箱机 YF-II 台 1 12 箱 /分 杭州永创捆扎机 MH-102A 台 1 35/道 杭州永创远红外烘箱 SHZ 台 2 - 哈中意铝盖清洗机 LGQX 台 1 9 万/ 次 哈尔滨中意制药机械厂卫生级灭菌柜 XG1.DWX-0.36B 台 1 - 山东新华医疗器械厂空压机 LGD-7/10-X 台 2 3.0 米 3/分 日本神钢冷冻式干燥机 F-50A 台 1 3 米 3/分 富阳市盛大机电制造有限公司纯蒸汽发生器 LQ500 台 1 500L/h 淄博华周制药设备有限公司多效蒸馏水机 LD2000-5B-CC 台 1 2t/h 淄博华周制药设备有限公司纯化水制备系统- 套 1 4t/h 宝应华东净化设备有限公司卫生级灭菌柜 XG1.DWE-0. 6B 台 1 - 山东新华医疗器械厂第 13 页 共 14 页卫生级灭菌柜 XG1.DWG-2.5B 台 1 - 山东新华医疗器械厂洗衣机 XGB-15D 台 4 7kg 南京 LG 熊猫电器有限公司14、技术安全和劳动保护14.1 生产操作人员上岗前必须进行劳动安全教育，生产时严格遵守各岗位的工艺规程并按岗位操作法操作，同时要严格注意下列事项：14.1 传动设备14.1.1 机械 传动设备的传动部位设置可靠的防护装置，严防超负荷运转。14.1.2 可用手触摸的传动部位，清理机器排除故障，注油等时必须停车进行。14.1.3 检修设备时，要切断电源