抗菌药物概论

抗菌药物简介王衍栋内容组成1抗菌药物概论2b-内酰胺类抗生素3大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类4氨基糖苷类抗生素5四环素类及氯霉素类6人工合成抗菌药7延伸一、抗菌药物概论 抗微生物药：用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物。 包括： 1抗菌药物 2抗真菌药 3抗病毒药 化学治疗：对所有病原体，包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。化疗药物发展史 古希腊人用雄蕨作为肠道驱虫药，古印度用大风子治疗麻风病，我国用豆腐霉治疗疖、痈， 16世纪水银被用于治疗梅毒， 17世纪金鸡树皮用于治疗疟疾。 1935年德国学者 Domagk首先报道红色染料百浪多息对链球菌感染的小鼠有保护作用。法国 Trefouls证明其抗菌效果，让其成为第一个抗细菌感染的特效药被介绍于临床。 1940年 Florey和 Chain继 Fleming（ 1929）发现了青霉菌培养液的抗菌作用后，提炼青霉素结晶成功，开创了抗生素的 “ 黄金年代 ” 。 20世纪 60年代以来，半合成抗生素的研究成为热门，其中以内酰胺类通过改造，获得第二、三、四代头孢最为显著。 70年代以后的喹诺酮类和 80年代的大环内酯类类的出现，使抗生素治疗进入了新的时代。常用术语 抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。 抑菌药：具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药。如：四环素类，红霉素类，磺胺类 杀菌药：不但有抑制细菌生长，繁殖的作用而且杀灭细菌作用的抗菌药物。如青霉素类，头孢菌素类，氨基糖苷类 最低抑菌浓度（ MIC）：测定抗菌药物抗菌活性大小的指标。指在体外培养细菌 18-24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。 最低杀菌浓度（ MBC）：能够杀灭培养基内细菌或使细菌减少 99.9%的最低药物浓度。抗菌药物的作用机制 抗菌药物的作用机制主要是通过干扰病原体的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力而达到或杀灭病原体的作用。1抑制细菌细胞壁的合成。细菌细胞壁位于细胞质膜之外，是人体细胞不具有的。革兰氏阳性菌细胞壁坚厚，革兰氏阴性菌细胞壁比较薄。比如青霉素类，头孢菌素类，磷霉素，环丝氨酸，万古霉素，杆菌肽2改变细胞质膜的通透性。比如多肽类抗生素多粘菌素E，抗真菌药物制霉菌素和两性霉素 B抗菌药物的作用机制3抑制蛋白质的合成。细菌核糖体的沉降系数为 70s，可解离为 50s和 30s两个亚基，而人体细胞核糖体的沉降系数为 80s，可解离为 60s和 40s两个亚基。比如：氨基糖苷类，四环素类4影响核酸代谢。比如：喹诺酮类，利福平，抗病毒药物阿糖腺苷、更昔洛韦5影响叶酸代谢。细菌不能利用环境中的叶酸，而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。比如：磺胺类，甲氧苄啶，抗结核药对氨基水杨酸细菌耐药性 细菌耐药性又称抗药性，是细菌对抗生素不敏感的现象。 耐药的机制：1产生灭活抗菌药物的酶（ 1） b-内酰胺酶由染色体或质粒介导（ 2）氨基糖苷类抗生素钝化酶（ 3）其他酶类，比如氯霉素乙酰转移酶，酯酶，核苷转移酶2抗菌药物作用靶位改变（ 1）改变结合部位的靶蛋白（ 2）产生新的靶蛋白结合（ 3）靶蛋白数量增加3改变细菌外膜通透性4影响主动流出系统抗菌药物合理应用原则 1尽早确定病原菌，应尽早从患者的感染部位、血液、痰液等取样培养分离致病菌，并对其进行体外抗菌药物敏感试验 2按适应症选药。（ 1）选药时，还应考虑患者的全身状况和肝肾功能的状态（ 2）病毒感染，抗菌药物对病毒，支原体，衣原体等通常是无治疗作用的 3抗菌药物的预防使用。预防使用抗菌药物的目的是为了防止细菌可能引起的感染，目前占了抗菌药物使用量的 30%-40%。（ 1）进行口腔、上呼吸道、尿道、以及心脏手术前（ 2）用于战伤、复合外伤、闭塞性脉管炎患者截肢手术后（ 3）胃肠道，胸腹部手术后用药 1-3天二、 b-内酰胺类抗生素 b-内酰胺类抗生素是临床上最常用的抗菌药物。他们的化学结构中均含内酰胺环，最为常用的是青霉素类和头孢菌素类，还有部分非典型的如碳青霉烯类，头霉素类，氧头孢烯类 共同作用机制是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成 共同特点是除了对革兰氏阳性菌、阴性菌有作用外，还对部分厌氧菌有作用，具有抗菌活性强、毒性低、适应症及临床疗效好等优点。青霉素类 按照它们的抗菌谱、对青霉素酶的耐药性以及是否可以口服等特性分为1口服耐酸青霉素：青霉素 V2耐青霉素酶青霉素：如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林。对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用，对革兰氏阴性菌无效。3广谱青霉素：如氨苄西林，阿莫西林4抗铜绿假单胞菌青霉素：如羧苄西林，哌拉西林5抗格兰仕阴性杆菌：美西林，替莫西林头孢菌素类 第一代头孢：头孢唑林，头孢羟氨苄，头孢氨苄，头孢噻吩，头孢匹林，头孢拉定 抗菌特点：对革兰氏阳性球菌敏感，包括肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌、但对 MRSA不敏感；对革兰氏阴性杆菌的作用弱于第二、第三代头孢；对革兰阴性菌产生的 b-内酰胺酶不稳定。 第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多、头孢尼西、头孢雷特。可作为一般革兰阴性菌感染的首选药物。头孢菌素类 第三代头孢：头孢噻肟、头孢他定、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢地嗪等。 抗菌特点：对革兰阴性菌产生的广谱内酰胺酶高度稳定，对革兰阴性杆菌作用强于第一二代头孢，对革兰阳性菌作用弱于第一二代头孢；具有很强的组织穿透力，体内分布广，对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用，对肾基本无毒性。 第四代头孢：头孢匹罗，头孢吡肟其他 b-内酰胺类抗生素1碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、硫霉素、帕尼培南。抗菌谱广，对革兰氏阴性菌，阳性菌和厌氧菌都有作用。临床与西司他丁 1:1配伍，延长半衰期。2头霉素类：头孢西丁，头孢美唑等。化学结构与头孢类似，抗菌活性与第二代头孢相同，最突出的特点是抗厌氧菌强，比第三代头孢强，主要用于腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染。3单环内酰胺类：氨曲南，卡芦莫南。对革兰阴性菌和铜绿假单细胞菌有作用，对革兰阳性菌和厌氧菌无作用。其他 b-内酰胺类抗生素4氧头孢烯类：拉氧头孢和氟氧头孢。抗菌谱广，与第三代头孢有相同特点。在脑脊液、痰液中含量高，主要用于脑膜炎、呼吸道感染以及败血症等的治疗。5b-内酰胺酶抑制药：克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦等。本类药物在结构上与 b-内酰胺类抗生素很相似，本身仅有很弱的抗菌作用，但与 b-内酰胺类抗生素联合应用可增强抗菌作用。使用此类复方制剂仍要做皮试。三、大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类 大环内酯类是一类具有相似化学结构和抗菌作用的抗菌药物。常用的分为天然和半合成两类。 1天然： 14元环，如红霉素； 16元环，如螺旋霉素，乙酰螺旋霉素，麦迪霉素 2半合成： 14元环，如克拉霉素，罗红霉素，地红霉素； 15元环，阿奇霉素； 16元环，罗他霉素，米欧卡霉素，交沙霉素 抗菌作用：对革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和厌氧菌有强大的抗菌活性；对产内酰胺酶的葡萄球菌和 MRSA也有一定的抗菌活性；对衣原体、支原体、非典型分支杆菌也有良好的抗菌作用。通常为抑菌药，高浓度杀菌。 作用机制：抑制细菌蛋白质的合成。三、大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类 林可霉素类抗生素：林可霉素和克林霉素。主要用于金葡菌和链球菌感染，对革兰阴性需氧菌无效。 万古霉素类代表药物：万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁。主要用于严重的格兰阳性菌感染，尤其是MRSA感染。 作用机制：与细胞壁前体肽聚糖 D-丙酰胺 -D丙酰胺末端牢固结合，结合抑制转肽酶，阻止肽聚糖的进一步延长和交联，减弱肽聚糖的合成，最终抑制细胞壁合成而杀灭细菌。四、氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素的分子结构中，都含有 2个或 3个氨基糖分子，通过氧桥和非部分的苷元连接成苷。 特点： 1杀菌作用呈浓度依赖性 2仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌 3具有明显的抗生素后效应即细菌与一定浓度的抗生素接触一段时间后，将抗生素除去，细菌的生长仍有一段时间受到抑制 4具有初次接触效应，细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，能被迅速杀死，当再次或多次接触同种抗生素时，杀菌作用明显降低 5在碱性环境中抗菌活性增强 抗菌机制：作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成多个环节，并破坏细胞膜的完整性。 不良反应：耳毒性，肾毒性四、氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素：链霉素是用于临床的第一个氨基糖苷类抗生素，也是第一个用于治疗结核病有效而且至今仍作为抗结核病的二线药物，临床常用其硫酸盐。 庆大霉素，在氨基糖苷类抗生素中为首选药。 妥布霉素，卡那霉素，新霉素，核糖霉素，小诺米星，阿司米星，阿米卡星，奈替米星，异帕米星，地贝卡星五、四环素类及氯霉素类 四环素类和氯霉素类抗生素的抗菌谱广，包括格兰阴性菌和格兰阳性菌，立克次体，衣原体，支原体，螺旋体，还有抗阿米巴虫的作用，故常称之位广谱抗生素。四环素类 抗菌机制：抑制细菌蛋白质合成 抗菌特点：对革兰阳性菌的抗菌活性比革兰阴性菌高。在阳性菌种，葡萄球菌敏感性最高，化脓性链球菌与肺炎球菌其次。对肠球菌不敏感，对厌氧菌活性不如氯林肯霉素，氯霉素以及甲硝唑，不用于治疗厌氧菌感染。 米诺霉素抗菌活性最强，多西环素其次，四环素最差 不良反应：二重感染，长期使用广谱抗生素后，敏感菌株受到抑制，不敏感菌株乘机大量繁殖，从而引起新的感染。通常为念珠菌在阴道，口腔或 MRSA在肠道，尿路，肺部过度繁殖所致。氯霉素类抗生素 氯霉素 抗菌机制：作用于 70s核糖体的 50s亚基，通过与 rRNA分子可逆性结合，抑制由 rRNA直接介导的转肽酶反应而阻断肽链延长，从而抑制细菌蛋白质合成 抗菌特点：抗菌活性在革兰阴性菌比阳性菌强。 不良反应：再生障碍性贫血（不可逆性）六、人工合成抗菌药1喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类是一类含有 4-喹诺酮基本母核的合成抗菌药。第一代的萘啶酸，现已不用；第二代吡啶酸，少用；第三代氟哌酸，目前临床用最多；第四代为洛美沙星等新氟喹诺酮类。6位引入氟原子可增强对金葡菌的活性， 7位引入氟原子可提高 MRSA和铜绿假单胞菌活性， 8位引入第二个氟原子，进一步提高肠道吸收和延长。 作用机制：抑制 DNA回旋酶。六、人工合成抗菌药 包括：诺氟沙星（三代中的第一个喹诺酮类药物），环丙氟沙星，培氟沙星，奥氟沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，芦氟沙星，多氟沙星，司氟沙星 抗菌特点：广谱，对各种细菌都有一定活性 2磺胺类抗菌药 抗菌特点：广谱 抗菌机制：阻断细菌二氢叶酸的合成 分类 ： 全身： 1短效，磺胺异噁唑，磺胺二甲嘧啶 2中效，磺胺嘧啶，磺胺甲噁唑 3长效，磺胺多辛 局部：肠道术前感染的柳氮磺吡啶，大面积烧伤的磺胺米隆和磺胺嘧啶银，眼科的磺胺醋酰六、人工合成抗菌药3其他合成抗菌药 甲氧苄啶，一个强大的二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌谱与磺胺类类似，通常与磺胺类联用，很少单用。 呋喃妥因，对多数大肠杆菌、肠球菌作用强，临床主要用于泌尿道的感染。 呋喃唑酮，口服吸收少，肠内浓度高。用于细菌性痢疾等肠道感染 甲硝唑，主要用于治疗或预防腹腔、消化道、女性生殖系统、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染。延伸1抗结核病药 异烟肼，利福平，利福喷丁，利福定，吡嗪酰胺，乙胺丁醇，链霉素，对氨水杨酸2康麻风病药 氨苯砜，氯法齐明3抗真菌药 抗深部真菌感染 两性霉素 B，氟胞嘧啶，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑 抗浅部真菌感染 灰黄霉素，特比萘芬，克霉唑，咪康唑，制霉菌素延伸 抗病毒药 广谱抗病毒：