心肌重构机制的研究进展及早期干预研究-邹云增教授

心肌重构机制的研究进展及早期干预研究邹云增复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所心血管事件链的提出成为慢性心衰防治的新理念危险因素高血压糖尿病动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭 心力衰竭事件链是一系列以病理生理为主线，将心力衰竭危险因子和临床疾病连接而成的链条；高血压、糖尿病等危险因素首先引起血管内皮损伤，动脉粥样硬化、左室肥厚，继而出现心肌梗死，左室重构，接着发生心室扩张，心力衰竭，最终导致终末期心脏病甚至死亡。心衰发生发展最基本机制心室重构生理性因素 :运动妊娠病理性因素：高血压瓣膜病心肌梗死心肌病基因突变多态代谢异常心肌重构生理性和病理性心肌肥厚病理性心 肌 重 构l 心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化。其特征为： 伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥大，导致心肌细胞收缩力降低，寿命缩短； 心肌细胞凋亡，心衰从代偿走向失代偿的转折点； 心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加。临床上可见心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形状的改变，横径增加呈球状中华医学会心血管病学分会 , 中华心血管病杂志编辑委员会 . 慢性 心力衰竭诊断和治疗指南 . 中华心血管病杂志 . 2007;35(12):1076-95病理性心肌重构的细胞学基础从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制：n 心肌细胞功能异常：钙稳态 、 收缩蛋白 、 能量代谢n 心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬）n 心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少n 细胞外间质增加 : 细胞外间质、纤维化增加n 炎症免疫因素：致炎因子 /抑炎因子失衡，细胞 /体液免疫压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制：n 心肌细胞功能异常：钙稳态 、 收缩蛋白 、 能量代谢n 心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖n 心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少n 细胞外间质增加 : 细胞外间质、纤维化增加n 炎症免疫因素：致炎因子 /抑炎因子失衡，细胞 /体液免疫压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭 心肌细胞凋亡是使心肌肥厚从 “代偿 ”向“失代偿 ”转化的关键因素之一； 因凋亡导致的心肌细胞的丧失是心力衰竭进行性恶化的重要基础。心肌凋亡和自噬 心肌细胞自噬是心肌对压力超负荷的适应性反应之一； 自噬反应的异常也是导致心脏功能低下的原因。自噬凋亡坏死心肌细胞死亡心肌凋亡和自噬凋亡 自噬炎症机制炎症机制在心肌肥厚的发生发展中的作用已经成为心脏疾病研究领域的热点 炎性因子直接引起心肌肥厚反应 :TNF-a 等炎性因素参与心肌肥厚的发生发展： IL, TNF-a, IGF-1等抗炎治疗对心肌肥厚的效果：他汀等Kai H et al. Circ J 2009生理性心肌肥厚 :运动员的心脏UCG的结果 :左室腔增大左房不大心功能正常Basavarajaiah S, et al. JACC 2008: 51左室肥厚的比例慢性运动后心肌组织的基因芯片分析Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99HSF1敲除小鼠运动后心肌肥厚 :心功能低下Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99Chronic Exercise HSF1/HSPs生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚的机制心肌细胞增殖与生理性肥厚Bostrom P et al. Cell 2010Science 2009Ki67Chronic Exercise HSF1/HSPs生理性心肌肥厚心肌细胞增殖生理性心肌肥厚的机制慢性心力衰竭治疗模式的历史沿革l 40-60年代 心肾模式 强心、利尿l 60-70年代 血流动力学 强心、利尿、扩血管 受体激动剂l 80年代以后 心室重构 阻滞神经体液因子和细胞因子的激活 ACEI 受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂l 现在 器械及辅助装置 ICD CRT/CRTD LVAD 其它 l 将来 基因治疗 ; 细胞植入 / 再生 ; 异种移植？ 多环节、多途径、多方位的治疗优势： 强心、利尿、扩血管作用 抑制神经内分泌系统激活 抑制炎症反应治疗慢性心衰的中药：芪苈强心芪苈强心不仅能强心、利尿、扩血管，改善血流动力学，显著缓解心衰症状；又能干预神经内分泌过度激活、抑制炎症反应、减少心室重构，改善慢性心衰发生的生物学基础，有助于改善心衰患者长期预后， 显示出芪苈强心标本兼治慢性心衰的特色优势。多环节、多途径、多方位的治疗优势： 强心、利尿、扩血管作用 抑制神经内分泌系统激活 抑制炎症反应心力衰竭的早期干预效果？治疗慢性心衰的中药：芪苈强心芪苈强心早期干预研究设想JCVP-11-250In revision小动物专用超声仪研究方法动物模型：小鼠压力超负荷（ TAC）：压力升高 50mmHg2周 : 心肌肥厚； 4周：心力衰竭干预方法：芪苈强心灌胃：中等剂量（ 0.6g/Kg/D）阳性对照：血管紧张素 II受体阻断剂（ Losartan）评价方法：超声，心导管，组织学，分子生物学中等剂量芪苈强心对小鼠生理参数的影响中等剂量芪苈强心对压力的影响超声心动图评价中等剂量芪苈强心对心肌肥厚和心脏功