浅述胃粘膜防御因子在消化性溃疡中的作用王建强

浅述胃粘膜防御因子在消化性溃疡中的作用科大医院科大医院王建强王建强破坏因子破坏因子幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染NSAID胃酸胃酸 /胃蛋白酶胃蛋白酶不良生活方式不良生活方式防御因子粘液 -碳酸氢盐屏障粘膜屏障粘膜血流 前列腺素、表皮生长因子、 一氧化氮等溃疡发生是黏膜破坏因子和防御因子平衡失调溃疡发生是黏膜破坏因子和防御因子平衡失调的结果。胃酸在溃疡形成中起关键作用。的结果。胃酸在溃疡形成中起关键作用。破坏因子增强破坏因子增强 防御因子减弱防御因子减弱动脉和静脉粘膜下层肌层浆膜纵肌层环肌层粘膜下层腺体开口上皮层淋巴管粘膜肌层粘膜固有层n 表面积近表面积近800cm2n 厚度厚度 0.31.5mm正常胃粘膜结构正常胃粘膜结构幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染n 1、消化性溃疡患者的幽门螺杆菌检出率、消化性溃疡患者的幽门螺杆菌检出率占占 90%。n 2、根除幽门螺杆菌可使溃疡复发率降至、根除幽门螺杆菌可使溃疡复发率降至5%以下，这就说明去除螺杆菌可治愈消以下，这就说明去除螺杆菌可治愈消化性溃疡。化性溃疡。NSAIDn NSAID通过破坏黏膜屏障使黏膜防御和通过破坏黏膜屏障使黏膜防御和修复功能受损而导致消化性溃疡发病，修复功能受损而导致消化性溃疡发病，它是在胃内酸性环境下呈非离子状态，它是在胃内酸性环境下呈非离子状态，可透过细胞膜弥散入黏膜上皮细胞内，可透过细胞膜弥散入黏膜上皮细胞内，细胞内较高的细胞内较高的 PH环境使药物离子化而在环境使药物离子化而在细胞内聚集，细胞内高浓度细胞内聚集，细胞内高浓度 NSAID产生产生细胞毒而损害胃黏膜屏障。细胞毒而损害胃黏膜屏障。胃酸和胃蛋白酶胃酸和胃蛋白酶 十二指肠溃疡十二指肠溃疡 胃酸分泌量增多胃酸分泌量增多 胃溃疡胃溃疡 胃酸正常，甚至低于正常。多伴有慢胃酸正常，甚至低于正常。多伴有慢 性胃炎，胃炎的存在必然削弱胃粘膜抵御各种侵性胃炎，胃炎的存在必然削弱胃粘膜抵御各种侵袭因素的能力，与泌酸腺区邻接的有炎症的胃窦袭因素的能力，与泌酸腺区邻接的有炎症的胃窦粘膜容易受到胃酸和胃蛋的酶的侵蚀而发生溃疡粘膜容易受到胃酸和胃蛋的酶的侵蚀而发生溃疡 胃酸是发生溃疡的决定因素胃酸是发生溃疡的决定因素不良生活方式不良生活方式n 1、吸烟：可能与吸烟增加胃酸分泌，减、吸烟：可能与吸烟增加胃酸分泌，减少十二指肠碳酸氢盐分泌，影响胃十二少十二指肠碳酸氢盐分泌，影响胃十二指肠协调运动，黏膜损害性氧自由基增指肠协调运动，黏膜损害性氧自由基增加等因素有关。加等因素有关。n 2、酗酒、酗酒n 3、急性应激：临床观察发现长期精神紧、急性应激：临床观察发现长期精神紧张，过度劳累确实易使溃疡发作，可能张，过度劳累确实易使溃疡发作，可能通过神经内分泌途径影响胃十二指肠分通过神经内分泌途径影响胃十二指肠分泌运动和黏膜血流调节。泌运动和黏膜血流调节。胃粘膜的防御机能胃粘膜的防御机能上皮前的防御上皮前的防御上皮的保护上皮的保护 : 结构保护结构保护清除自由基清除自由基 细胞增殖细胞增殖上皮后防御上皮后防御黏膜防御修复机制的三条防线黏膜防御修复机制的三条防线上皮前防御上皮防御上皮后防御上皮前防御上皮前防御n 上皮前的黏液和碳酸氢根离子：最表面上皮前的黏液和碳酸氢根离子：最表面的黏液层是一道对胃蛋白酶弥散的物理的黏液层是一道对胃蛋白酶弥散的物理屏障，而处于黏液层与上皮细胞之间的屏障，而处于黏液层与上皮细胞之间的碳酸氢根离子层则是保持胃液与中性黏碳酸氢根离子层则是保持胃液与中性黏膜间高膜间高 PH梯度的缓冲层。梯度的缓冲层。上皮防御上皮防御n 上皮细胞分泌黏液和碳酸氢根离子维持上皮细胞分泌黏液和碳酸氢根离子维持上皮前的结构和功能，上皮细胞细胞顶上皮前的结构和功能，上皮细胞细胞顶面膜对酸反弥散起屏障作用，上皮细胞面膜对酸反弥散起屏障作用，上皮细胞再生速度很快及时替代受损而死亡的细再生速度很快及时替代受损而死亡的细胞，修复受损细胞。胞，修复受损细胞。上皮后防御上皮后防御n 胃黏膜丰富的毛细血管网内的血流为上胃黏膜丰富的毛细血管网内的血流为上皮细胞旺盛的分泌及自身不断更新提供皮细胞旺盛的分泌及自身不断更新提供能量物质并将反弥散进入黏膜的氢离子能量物质并将反弥散进入黏膜的氢离子带走。带走。上皮后防御上皮后防御结构保护结构保护 上皮细胞紧密连接，形成一层严密的屏障，上皮细胞紧密连接，形成一层严密的屏障，以隔绝消化道腔内的刺激因子以隔绝消化道腔内的刺激因子 ,快速修复。快速修复。清除自由基清除自由基 自由基通过对细胞膜和线粒体的脂质过氧 自由基通过对细胞膜和线粒体的脂质过氧化使细胞代谢发生障碍，引起细胞严重损伤。上皮细胞能合化使细胞代谢发生障碍，引起细胞严重损伤。上皮细胞能合成高浓度的谷胱甘肽成高浓度的谷胱甘肽 (GSH)以消除理化刺激产生的自由基，以消除理化刺激产生的自由基，起保护作用。起保护作用。细胞增殖细胞增殖 当上皮细胞受损时同， 当上皮细胞受损时同， 表皮生长因子表皮生长因子 (EGF)和和成纤维生长因子成纤维生长因子 (FGF)等因子聚集于受损部位，促进细胞增等因子聚集于受损部位，促进细胞增殖和修复。殖和修复。 一氧化氮（一氧化氮（ NO） 通过调节粘膜血流对胃肠粘膜起通过调节粘膜血流对胃肠粘膜起保护功能。保护功能。 粘膜血流的作用粘膜血流的作用 维持酸碱平衡维持酸碱平衡 提供代谢所需的氧提供代谢所需的氧 清除粘膜内的刺激物：清除粘膜内的刺激物： H 、 NSAIDs 参与细胞保护：参与细胞保护： PG、 IL-1、 TNF 、 EGFEGF:刺激血管再生、减少缺血刺激血管再生、减少缺血 /再灌注引起的再灌注引起的 损伤、逆转乙醇和应激诱导的胃肠粘膜损伤、逆转乙醇和应激诱导的胃肠粘膜 血流量降低。血流量降低。EGF2： 增加粘膜血流量增加粘膜血流量人体胃粘膜血管分布的特殊性人体胃粘膜血管分布的特殊性 动脉动脉 穿过肌层形成血管弓穿过肌层形成血管弓 发出微动脉，穿过发出微动脉，穿过 粘膜肌层粘膜肌层 毛细血管，支配粘膜。毛细血管，支配粘膜。 微动脉受粘膜肌收缩的挤压而关闭微动脉受粘膜肌收缩的挤压而关闭 。 粘膜肌收缩粘膜肌收缩 缺血区静脉不充盈；动脉变宽，缺乏张缺血区静脉不充盈；动脉变宽，缺乏张 力。严重缺血区血管内氧含量仅为力。严重缺血区血管内氧含量仅为 2 5，缺血，缺血 20分分钟后血管内形成栓子。钟后血管内形成栓子。 粘膜血流量随年龄增长而减少。粘膜血流量随年龄增长而减少。胃蠕动对粘膜血流的影响胃蠕动对粘膜血流的影响 2/3溃疡位于小弯侧增厚的胃纵行肌处，溃疡位于小弯侧增厚的胃纵行肌处， 1/2位于角切迹位于角切迹 处处 环形肌增厚环形肌增厚 的部位的部位 胃收缩蠕动时，可完全阻断穿过其中血管的血流，持续胃收缩蠕动时，可完全阻断穿过其中血管的血流，持续约约 7秒。秒。 胃蠕动低下，胃肌收缩缓慢血流阻断时间延长。胃蠕动低下，胃肌收缩缓慢血流阻断时间延长。 胃蠕动亢进胃肌收缩幅度和时间延长胃蠕动亢进胃肌收缩幅度和时间延长 4倍血流阻倍血流阻断时间延长，易于发生溃疡。断时间延长，易于发生溃疡。血液循环血液循环单发溃疡单发溃疡 终末动脉：终末动脉： 栓塞后不易建立侧支循环栓塞后不易建立侧支循环 壁外来源的粘膜终末动脉：壁外来源的粘膜终末动脉： 来源于胃壁外的动脉穿过肌层来源于胃壁外的动脉穿过肌层 和粘膜肌层，不形成粘膜下血管丛，直接支配和粘膜肌层，不形成粘膜下血管丛，直接支配 2 12mm范范围的粘膜。主见于胃小弯和十二指肠起始围的粘膜。主见于胃小弯和十二指肠起始 2.5cm肠段。肠段。 终末动脉栓塞终末动脉栓塞 组织梗塞、坏死、溃疡遗传易感性组织梗塞、坏死、溃疡遗传易感性。多发溃疡多发溃疡胃毛细血管床与毛细血管之间无吻合，结扎单个无吻合胃毛细血管床与毛细血管之间无吻合，结扎单个无吻合 的血管，血流立即减少的血管，血流立即减少 92。血液循环血液循环血管及微循环的改变是消化性溃疡形成的关键因素，血管及微循环的改变是消化性溃疡形成的关键因素，溃疡愈合过程中在上皮再生之前，首先要有粘膜下肉芽组溃疡愈合过程中在上皮再生之前，首先要有粘膜下肉芽组织的形成和微血管的再生。胃局部血液循环改变，血流量织的形成和微血管的再生。胃局部血液循环改变，血流量下降与酸分泌过多在消化性溃疡的发病中共同起作用。下降与酸分泌过多在消化性溃疡的发病中共同起作用。活血化瘀以改善血液循环活血化瘀以改善血液循环 是中医药提高溃疡的愈合质是中医药提高溃疡的愈合质量、预防消化性溃疡复发研究的一个热点。量、预防消化性溃疡复发研究的一个热点。活血化瘀类方药能增强粘膜组织的循环灌注，促进其活血化瘀类方药能增强粘膜组织的循环灌注，促进其能量代谢，保证粘膜上皮及溃疡底部和边缘腺体迅速再生能量代谢，保证粘膜上皮及溃疡底部和边缘腺体迅速再生及保持粘膜微环境的酸碱平衡等，从而提高粘膜屏障功能及保持粘膜微环境的酸碱平衡等，从而提高粘膜屏障功能，增强粘膜修复能力，提高愈合质量。，增强粘膜修复能力，提高愈合质量。前列腺素前列腺素 En 它具有细胞保护，促进黏膜血流增加黏它具有细胞保护，促进黏膜血流增加黏液及碳酸氢根离子分泌等功能。液及碳酸氢根离子分泌等功能。表皮生长因子表皮生长因子 (EGF)来源：来源： EGF主要来源于颌下腺，消化系统有丰富的主要来源于颌下腺，消化系统有丰富的EGF受体，以胃肠道粘膜层和肝细胞膜受体受体，以胃肠道粘膜层和肝细胞膜受体数目最多数目最多作用：作用： 刺激刺激 DNA合成、抑制胃酸分泌、调节消化液合成、抑制胃酸分泌、调节消化液分泌。保护胃肠粘膜、促进粘膜损伤修复分泌。保护胃肠粘膜、促进粘膜损伤修复。EGF对胃肠道粘膜的保护作用对胃肠道粘膜的保护作用 唾液腺切除后，胃液中唾液腺切除后，胃液中 EGF浓度降低浓度降低 90 唾液腺切除能使胆酸盐引起的急性胃粘膜损伤加剧唾液腺切除能使胆酸盐引起的急性胃粘膜损伤加剧 唾液腺切除可加重盐酸引起的胃粘膜损伤唾液腺切除可加重盐酸引起的胃粘膜损伤 切除前预先补充切除前预先补充 EGF胃粘膜损伤减胃粘膜损伤减 EGF可减轻阿可减轻阿 司匹林引起的胃粘膜损伤，与胃酸分泌无关。司匹林引起的胃粘膜损伤，与胃酸分泌无关。EGF对胃粘膜损伤的修复作用作用对胃粘膜损伤的修复作用作用 EGF促进大鼠皮肤损伤的愈合促进大鼠皮肤损伤的愈合 口服或注射口服或注射 EGF加速各种原因引起的溃疡愈合加速各种原因引起的溃疡愈合 EGF能通过抑制炎症细胞局部浸润而保护胃粘膜能通过抑制炎症细胞局部浸润而保护胃粘膜。 EGF增加胃粘膜血流量：增加胃粘膜血流量：乙醇粘膜血流量减少；乙醇粘膜血流量减少； 注入注入 EGF后后 15分钟，胃粘膜血流量明显增加。分钟，胃粘膜血流量明显增加。表皮生长因子表皮生长因子 (EGF)是一种具有是一种具有 抑制胃酸分抑制胃酸分泌泌 ， 促进上皮增殖、组织修复和细胞保护作用促进上皮增殖、组织修复和细胞保护作用 的的内源性物质，在保护胃粘膜免受损伤因子破坏、内源性物质，在保护胃粘膜免受损伤因子破坏、维持胃肠粘膜完整性方面起着非常重要的作用，维持胃肠粘膜完整性方面起着非常重要的作用，是近年发现的在细胞增殖和分化中起重要作用的是近年发现的在细胞增殖和分化中起重要作用的因子；而因子；而 EGF作用的发挥，依赖于与相应的受体作用的发挥，依赖于与相应的受体结合产生的生理效应。结合产生的生理效应。表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（ EGFR） 是一种单链跨细是一种单链跨细胞膜糖蛋白，对胞膜糖蛋白，对 EGF有高度的特异性和亲和性，有高度的特异性和亲和性， EGF到达靶细胞表面时，便很快与细胞膜上到达靶细胞表面时，便很快与细胞膜上 EGFR结合，结合，从而发挥其生理功能，促进组织修复、溃疡愈合。从而发挥其生理功能，促进组织修复、溃疡愈合。当胃粘膜受到损伤时（如溃疡），其粘膜层当胃粘膜受到损伤时（如溃疡），其粘膜层EGFR表达增加，表达增加， EGFR的增加除了介导粘膜上皮细胞的增加除了介导粘膜上皮细胞的分裂、修复外，还介导减少胃酸的分泌，是溃疡的分裂、修复外，还介导减少胃酸的分泌，是溃疡病组织修复过程中的主要环节。病组织修复过程中的主要环节。 NONO是一种神经递质和信使因子，广泛分布于胃肠道，具有扩张血管、调节免疫应答及作为神经递质等作用，通过影响壁细胞、主细胞、粘液细胞及其他上皮细胞的功能而调节胃酸、胃蛋白酶 (原 )、粘液 (粘蛋白 )、 HCO3 等胃粘膜损害因子或保护因子的分泌。当胃粘膜受损时， NO主要是诱发胃分泌粘液，抑制炎性中性粒细胞聚集，从而提高非特导性胃粘膜保护，通过改善其微循环，增加局部供血供氧起到保护作用。一氧化氮（一氧化氮（ NO）是由左旋精氨酸在是由左旋精氨酸在 NO合酶合酶 (NOS)催化下产生催化下产生的具有的具有 扩张血管、调节免疫应答扩张血管、调节免疫应答 等作用的多功等作用的多功能递质因子。当胃粘膜受损时，能递质因子。当胃粘膜受损时， NO通过改善微通过改善微循环，增加局部供血供氧起到保护作用。循环，增加局部供血供氧起到保护作用。1995年，年， Konterek等从乙酸引起动物慢性胃等从乙酸引起动物慢性胃溃疡模型中发现，抑制溃疡模型中发现，抑制 NO的合成可导致溃疡周的合成可导致溃疡周边胃粘膜血流量减少，溃疡局部肉芽组织中新边胃粘膜血流量减少，溃疡局部肉芽组织中新生毛细血管数减少，以致溃疡愈合速度减慢生