05医学微生物学 细菌耐药性_ppt课件

第六章 细菌的耐药性n 1抗菌素（抗菌素（ bacteriophage， antibiotics ）抗生素抗生素 ( antibiotics ) 抗菌药物（抗菌药物（ antibacterial agents）现代抗生素的概念：由某些微生物产生的、或半合成的及人工合成，能抑制微生物和其他细胞增殖的物质。n 2单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式* * 3青霉素类头孢菌素类 内酰胺类 头霉素类碳青霉烯类单环菌素类 内酰胺酶抑制剂 大环内酯类抗生素 氨基糖甙类四环素类利福霉素类糖肽类 喹诺酮类磺胺类人工合成n 4n 51. 干扰细菌细胞壁的合成- 内酰胺类抗生素、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽。n 干扰粘肽肽聚糖的合成的不同阶段，导致细菌细胞壁不能承受细胞内较高的渗透压，菌体崩解死亡。n 63. 抑制细菌蛋白质合成n 氯霉素、林可霉素和红霉素等大环内酯类抗生素 ； 四环素、链霉素。n 与细菌核蛋白体 50S或 30S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制。n 94. 抑制核酸代谢n 利福平 特异性地抑制细菌 RNA多聚酶的活性，阻碍 mRNA的合成。n 喹诺酮类 抑制 DNA回旋酶，妨碍细菌 DNA的复制。n 磺胺类、甲氧苄啶、 乙胺丁醇、异烟肼 干扰敏感细菌叶酸合成，使 细菌不能获得嘌呤以合成核酸。n 10抗生素药物作用部位及机制作用部位 机制 抗菌 药 物 主要靶位细 胞壁 阻断 细 胞壁合成 青霉素 类头孢 菌素 类转肽 酶转肽 酶核糖体 阻止核糖体蛋白合成糖 肽类磷霉素 类环丝 氨酸杆菌 肽氯 霉素 类大 环 内脂 类林可霉素 类四 环 素 类氨基糖 甙类乙 酰 -D-丙氨 酰 -丙氨酸多聚酶丙 酮 酸 UDP-NAG转 移 酶丙氨酸消旋 酶 /合成 酶异丙基磷酸 酶肽链转 移 酶转 位 酶肽链转 移 酶伸 长 因子 G核糖体 亚 基 A位核酸 阻断 DNA,RNA合成影响叶酸代 谢喹诺酮类利福霉素 类呋 喃 类磺胺 类甲氧 苄 胺 嘧啶初始合成 阶 段和 转 运 过 程DNA旋 转 酶RNA聚合 酶DNA支架 结 构磷脂二 氢 叶酸合成 酶二 氢 叶酸 还 原 酶细 胞膜 影响 细 胞 浆 膜通透性 多粘菌素 DNA支架 结 构n 11n 12n 耐药性 (drug resistance) ： 是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。n 耐药性程度： 临床上通常以该药物的治疗浓度与该药对细菌的最小抑菌浓度（ MIC）的相对关系而定。 耐药、敏感、中介。n 13细菌耐药性产生的机制n 细菌耐药性产生的遗传机制n 细菌耐药性产生的生化机制n 14一、细菌耐药性的遗传机制 （ 起源）n 固有耐药性（ intrinsic resistance） n 获得耐药性（ acquired resistance）n 15（ 一）固有耐药的遗传机制n 由种属特异性决定， 有些微生物具有一些 独特的结构或代谢， 天生对药物不敏感。n 如 支原体 无细胞壁结构，对青霉素、头孢菌素等内酰胺类抗菌药物天然不敏感；n 常见革染氏阴性杆菌 对氨苄青霉素耐药率为 100 ,其原因为该菌外膜上的孔蛋白通透性极低。n 嗜麦芽寡养单孢菌 对亚胺培南和氨曲南耐药率为 100，其原因为该菌产生金属 内酰胺酶及丝氨酸活性酶。两者均为可诱导酶 。n 16（二）获得性耐药的遗传机制1. 基因突变2. 获得外源基因n 17n 基因突变是自发的、随机的，自发突变率： 10-10 10-7或 10-16 10-10n 耐药突变株的形成是自发突变加上 药物选择的结果 。n 由基因突变引起的耐药性，一般对 一种或两种相类似的药物耐药。n 突变若发生在 染色体 上，则可代代相传。n 突变若发生在 质粒 上，可能丢失，但 可广泛传播。1、基因突变染色体上的基因能否转移到质粒上？n 18供体菌 受体菌耐药基因耐药基因2 、外源基因的获得n 基因转移 方式：n 转化 (transformation)、转导 (transduction)、n 接合 (conjugation) 、n 溶原性转换（ lysogenic conversion ）n 基因转移元件 ：质粒、 噬菌体、转座子、整合子。n 19前噬菌体噬菌体lysogenic conversion噬菌体（染色体或质粒 DNA）供体菌transduction性菌毛（质粒，或染色体DNA）供体菌conjugation直接摄取（裸露 DNA）供体菌transformation基因转移载体基因来源 方式基因的转移和重组方式的比较n 20关于基因转移元件的推测：单个基因自发突变耐药基因其 mRNA逆转录产物作为基因盒被细菌染色体上的整合子捕获多个耐药基因被捕获，形成多重耐药转座子转位至质粒，导致 R质粒的形成整合子两端插入 IS转变为转座子n 21二、细菌耐药性的生化机制n 钝化酶的产生n 药物作用靶位的改变n 抗菌药物的渗透障碍n 主动外排机制n 其他：如细菌生物被膜的形成n 221、钝化酶的产生n 钝化酶 一类由耐药菌株产生、具有 破坏或灭活抗菌药物活性 的某种酶。n -内酰胺酶n 氨基糖苷类钝化酶n 氯霉素乙酰转氨酶n 23n 耐药机制： 可水解具有 内酰胺环结构抗生素，使细菌产生耐药性。n 生理功能：参与细胞壁的合成n 由质粒或染色体编码，为 诱导型合成n 大部分 革兰阳性菌和阴性菌、分枝杆菌中都发现有不同特性的 内酰胺酶。 内酰胺酶：- 内酰胺酶的产生是细菌耐药的最常见的机制，在各种耐药机制中占 80%。 n 24超广谱 - 内酰胺 酶Extended-Spectyum-Lactamase，ESBLsn 能水解青霉素类，一代、二代、三代头孢菌素和氨曲南。n 主要由 -内酰胺酶基因 (TEM和 SHV等 )点突变 而来。n 多数可被 内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸，三唑巴坦及舒巴坦）所抑制。n 25AmpC内酰胺酶 (简称 AmpC酶 ) amoxicillin， AmpC，羟氨苄青霉素n 作用于头孢菌素，又称为头孢菌素酶。n 可分解碳青霉烯类以外的 所有 -内酰胺类抗生素 。n 不被 内酰胺酶抑制剂 所抑制， n 由 染色体或质粒 介导产生。 耐药谱更广n 26氨基糖苷类钝化酶n 耐药机制： 可修饰抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必需的基团，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。n 氨基乙酰化、羟基磷酸化、羟基核苷化n 由质粒编码，可在细菌间转移播散。交叉耐药一种氨基糖苷类抗生素可被多种钝化酶所作用；同一种酶可作用于几种结构相似的氨基糖苷类抗生素。n 272、药物作用靶位的改变n 抗菌药物作用靶位 ： n 靶位的失去和 /或 亲和力降低 ，n 内酰胺类抗生素耐药 ： PBPs的变化n 283、抗菌药物的渗透障碍n 细胞壁障碍和 /或外膜通透性的改变n 原来允许某种抗菌药物通过的 孔蛋白通道关闭或消失，或产生新的蛋白阻塞了细胞壁水孔， 抗菌药物无法进入细菌内发挥作用。n 细菌生物膜（ BF）n 29细菌生物被膜 （