2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用

专家简介张继明 ， 主任医师，教授，临床医学博士 , 博士研究生导师。现任华山医院肝炎研究室主任，传染病科副主任，肝病中心副主任。主要研究方向为乙型肝炎病毒耐药变异、慢性乙肝的发病机制、慢性乙肝的抗病毒治疗等。曾在教育部与卫生部医学分子病毒学重点实验室、德国 Essen大学病毒研究所进修学习。承担 “863”重大专项子课题、国家 “十一五 ”重大专项、国家自然科学基金面上项目、上海市科委基础研究重点课题、临床研究重点课题等多项课题。以第一或通讯作者发表论文 30余篇 （其中 SCI论文 5篇）。兼任国家自然科学基金、 863课题评审专家；卫生部专科医师培训基地评审专家；国家食品与药品管理局（ SFDA）新药评审专家；上海市医学会医疗事故技术鉴定专家；上海市医学病毒学会副主任委员；上海市传染病与寄生虫病学会委员； 中国抗感染化疗杂志 、 中华肝脏病杂志 等 7本杂志编委或特邀编委。参与 实用内科学 、 传染病 、 人类病毒性疾病 等 8本教材或参考书的编写。恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用张继明复旦大学附属华山医院主要内容 ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于 ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗 ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨主要内容 ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于 ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗 ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨HBeAg+初治患者 1年 HBV DNA降至不可测比例比较治疗 LLOQ (copies/ml)恩替卡韦 (ETV) 300替比夫定 (LdT) 300拉米夫定 (LVD) 300Peg干扰素 (PEG IFN) alpha 2a 400阿德福韦 (ADV) 400Peg干扰素 (PEG IFN) alpha 2b 400来自非头对头研究使用不同的 DNA检测方法1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-10.2. Lai CL, et al. Hepatol. 2005;42(S1):77A (Abstract LB01).3. Lau GKK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-95.4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-16.5. Janssen H et al. Lancet. 2005;365:123-9.HBV DNA不可测(%) 25%36%67%21%02040608010060%ETV1 LdT2 LVD1 ADV410%PEG IFN-alpha-2a3PEG IFN alpha-2b5初治患者ADV疗效较弱Locarnini S, et al. J Hepatol 2005;42(Suppl 2):1;Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:17431751.48周时血清 HBV DNA 水平n = 114 主要是 HBeAg 阴性病人基因型耐药率阿德福韦144周时的耐药率4%67%26%0204060801006 log48周时 HBV DNA水平n = 124 HBeAg 阴性病人基因型耐药率% 阿德福韦192周时的耐药率6%49%0204060801003 logADV短期疗效不佳的患者未来耐药发生率高 ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于 ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗 ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨主要内容指南对于 ADV耐药后治疗方案的建议指南 ADV耐药患者后续处理方案APASL (2008) 加用或者换用 LVD、 ETV 或者 LdTHBV治疗策略(2008) 继续 ADV治疗并加用 LVD或者 LdT 换用或者加用 ETV（之前没有 LVD耐药） 换用恩曲它滨或 TDFEASL (2009) 换用 TDF加第二种没有交叉耐药的药物 N236T位点变异，加用 LVD、 ETV或 LdT或换用 TDF加恩曲它滨 A181T/V变异。加用 ETV或换用 TDF加恩曲它滨AASLD (2009) 加用 LVD 换用 Truvada 换用或者加用 ETVADV和 ETV的耐药位点L180M A181V/TT184G/S/A/CS202G M204V/1 N236T M250VLAM FTC LdT ADV ETV 恩替卡韦与阿德福韦无交叉耐药位点耐药分析显示 ETV可以保持对 ADV耐药株的完全敏感性 在实验室分析中显示影响其他药物敏感性的几个耐药位点 是否对治疗结果有影响未知1. EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50:227-42. 2. van Bmmel F, et al. 43rd EASL, April 23-27, 2008, Milan, Italy. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S32. 3. Zoulim F. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15. 4. Heathcote J, et al. 59th AASLD, October 31-November 4 2008, San Francisco, USA. Oral 158. 5. Marcellin P, et al. 59th AASLD, October 31-November 4 2008, San Francisco, USA. Oral 146. * 敏感性影响因素，来自实验室分析，非患者临床研究 耐药突变LVD/LdT-耐药位点 (L180M +/- M204V/I)ADV-耐药位点(N236T)ADV-耐药位点(A181T/V)ETV-耐药位点突变减少了敏感性的药物 12* 恩替卡韦 替诺福韦 拉米夫定 替诺福韦 拉米夫定 替比夫定仍能保持完全作用的药物 1,3 阿德福韦 替诺福韦 恩替卡韦 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦 阿德福韦 替诺福韦因为 72周后改变治疗方案所以替诺福韦耐药模式尚未确定 4,5 ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于 ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗 ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨主要内容079研究 (EARLY 研究 )中 ADV治疗患者进入 901研究换用 ETV疗效数据Leung N, et al 44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334患者和方法研究人群 079研究是一项比较 ETV和 ADV在核苷初治 HBeAg(+) 患者中的早期抗病毒疗效、安全性和病毒动力学的研究 901研究是一项开放、延续 ETV治疗研究，来自 079研究中接受 ADV治疗的 24名患者 进入 901研究 24名患者中有 18名在进入 ETV-901研究时血清 HBV DNA300拷贝 /毫升，纳入此项分析Leung N, et al 44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334研究评估指标： HBV DNA 2log小 结 ADV应答不佳患者换用 ETV后， 12个月和 24个月分别有65%和 75%的患者达到了完全的病毒抑制 换用后没有观察到 ALT复发恩替卡韦抗病毒治疗慢乙肝的效果 : 来自国际多中心队列研究的结果Jurrin G.P. Reijnders1, Katja Deterding2, Jrg Petersen3, Fabien Zoulim4, Teresa Santantonio5, Maria Buti6, Florian van Bmmel7, Bettina Hansen1 , Heiner Wedemeyer2, Harry L.A. Janssen1 for the VIRGIL Surveillance Study Group 1. Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus MC University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, the Netherlands; 2. Department of Gastroenterology, Hepatology, and Endocrinology, Medical School Hannover, Hannover, Germany; 3. Department of Medicine, University of Hamburg, Hamburg, Germany; 4. Department of Hepatology, Hotel Dieu Hospital Lyon, Lyon, France; 5. Clinic of Infectious Diseases, University of Bari, Bari, Italy; 6. Department of Hepatology, Hospital Vall de Hebron, Barcelona, Spain; 7. Department of Gastroenterology and Hepatology, Charit University Medical Center Berlin, Berlin, Germany VIRGIL研究背景 恩替卡韦队列观察研究 研究者发起的项目 研究对象 (N=161) 入选标准 慢性乙型肝炎 (HBsAg 阳性大于 6个月 ) 年龄 18岁 ETV 单药治疗 3个月 排除标准 合并感染 (HIV, HCV, HDV)鹿特丹巴塞罗那巴黎莱昂汉诺威汉堡柏林VIRGIL 欧洲优秀耐药监测网络 随访 所有受试者接受每三个月的标准的病毒监测 (HBV DNA, HBeAg, anti-HBe) 以及生化学评估 (ALT, creatinin) 采用直接 PCR测序分析基因型 基线时，所有核苷经治的患者 随访中发生病毒学突破的患者 随访结束时， HBV DNA 200 IU/mL 的患者 终点 病毒应答