《病理学与病理生理学总论》7 dic3h

第九章第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱凝血与抗凝血平衡紊乱 第四节第四节 弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血Disseminated Intravascular Coagulation(DIC)后天获得性止凝血功能障碍性疾病。后天获得性止凝血功能障碍性疾病。发病中心环节是凝血酶大量产生。发病中心环节是凝血酶大量产生。微血管内微血栓形成是广泛和弥漫的。微血管内微血栓形成是广泛和弥漫的。【 基本特征基本特征 】 （ Basic feature）【 临床表现临床表现 】 （ Clinical consequences）出血、出血、 MODS、休克、微血管病性溶血性贫血。、休克、微血管病性溶血性贫血。DIC是一种继发于某些基础疾病或病理过程的，以凝血系统是一种继发于某些基础疾病或病理过程的，以凝血系统和纤溶系统相继激活，并导致广泛微血栓形成及止血、凝血和纤溶系统相继激活，并导致广泛微血栓形成及止血、凝血功能障碍为病理特征的临床综合征。功能障碍为病理特征的临床综合征。一、一、 DIC的概念的概念 （ Concept of DIC）1. 基础疾病基础疾病 （ Basic disease）DIC是在原发疾病基础上，由各种凝血触发因素引起的病理过程。是在原发疾病基础上，由各种凝血触发因素引起的病理过程。二、二、 DIC的病因的病因 （ Etiology of DIC）组织损伤；组织损伤； VEC损伤；损伤；细菌内毒素；细菌内毒素； 抗原抗原 抗体抗体 (IC)复合物；复合物；蛋白水解酶类；蛋白水解酶类； 颗粒或胶体物质；颗粒或胶体物质；病毒或其它病原微生物病毒或其它病原微生物 其它因素导致其它因素导致 DIC。 2. DIC的触发因素的触发因素 （ Triggering factor of DIC）按按 DIC的发病机制进行分类。的发病机制进行分类。 维持凝血与抗凝血系统动态平衡维持凝血与抗凝血系统动态平衡l 凝血系统凝血系统l 血管血管l 血细胞（血小板）血细胞（血小板）l 抗凝血、纤溶系统抗凝血、纤溶系统止血反应止血反应K PK a胶原 HK a a 选择通路 TF a a Ca2+ Ca2+ 传统通路 （大量） Ca 2+ a、 aF 1+2 a a Ca2+FPA/FPBfibrinogen FM Fbn intrinsic pathway extrinsic pathway a aPL+Ca2+ a aPL+Ca2+ 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白单体纤维蛋白单体 稳定纤维蛋白稳定纤维蛋白 TFPIAT-III（ -）二、正常凝血、纤溶和蛋白二、正常凝血、纤溶和蛋白 C系统系统（ Coagulation, Fibrinolytic, Thrombomodulin -Protein C Systems）1. 正常正常 凝血过程凝血过程 （ Blood coagulation）抗凝血酶抗凝血酶 2. 纤溶过程纤溶过程 （ Fibrinolytic process）Plg(plasminogen) Pln Pln Pln(plasmin)Fbg/Fbn X Y D, E（ E）degrades A 及及 附属物附属物 D （ D-dimer） (A、 B、 C、 H)2-AP + PAPFbg降解产生的降解产生的 (A,B,C,H)、 X、 Y、 D、 E片段称片段称 FgDP；Fbn降解产生的降解产生的 X、 Y、 D、 E和和 D二聚体称二聚体称 FbDP。PAI（ -）FDPs1）外激活途径：）外激活途径： t-PA、 u-PA 2）内激活途径：）内激活途径： KK、 a 、 a 、 a补体补体 C1抑制物抑制物 TAFI (凝血酶激活凝血酶激活 )2-AP: 2-antiplasminFDPs:- acting as antithrombins- blocking fibrin polymerlization- producing a structurally defective fibrin polymer - impairing the platelet- clearing the functions of monocytes-macrophagesTherefore, the presence of large amounts of FDP in the blood stream is a major factor in the induction of hemorrhage in a lot of patients suffered from DIC. 凝血酶原激活物凝血酶原激活物 a血液凝血活性血液凝血活性 TM + Thrombin + PC APC(活化蛋白活化蛋白 C) + Ca2+ 3. 蛋白蛋白 C系统系统 （ Protein C system）PC系统是由系统是由 PC、血栓调节蛋白（、血栓调节蛋白（ TM）、）、 PS和和 PC抑制物（抑制物（ PCI）等组成的一个凝血抑制系统。等组成的一个凝血抑制系统。 （ -）PCIPC蛋白酶、蛇毒蛋白酶、蛇毒PS + APC加速加速VEC release t-PA、 PAI纤溶系统活化纤溶系统活化 a、 a因子灭活因子灭活 a与与 a、 血小板结合血小板结合 Normal VEC functions:1. Producing anticoagulants (TFPI, AT-III, 2-MG, )2. Providing the place for PC activation (TM-PC system)3. Releasing t-PA4. Releasing substances such as PGI2, EDRF(endothelial derived relaxing factor) and ADPase 5. Presenting HS and heparin (increased anticoagulation capability of AT-III)Normal VEC functions (anticoagulation) Damaged VEC (procoagulation)The disrupted balance of coagulation and anti-coagulation in the process of DICcoagulation anti-coagulationSecondary fibrinolysis（ coagulants disrupted, FDPs ）Formation of small blood clotsDisruption of coagulation andbleeding tendencyCoagulants depleted, platelets Amounting coagulants into the circulation三、三、 DIC发病机制发病机制 （ Pathogenesis of DIC）凝血系统的异常激活和抗凝作用相对减弱凝血系统的异常激活和抗凝作用相对减弱（ activation of coagulation system, reduction of anticoagulation）凝血物质的大量消耗和继发性纤溶功能亢进凝血物质的大量消耗和继发性纤溶功能亢进(consumption of coagulation factors and enhanced secondarily fibrinolytic function）1. 凝血系统的异常激活凝血系统的异常激活 （ Activation of coagulation system）组织因子释放组织因子释放 （ Release of tissue factor） VEC损伤损伤 （ Damage of vascular endothelial cells）血小板激活血小板激活 （ Activation of platelet）其他促凝物质入血增加其他促凝物质入血增加（ Pro-coagulant materials entering blood flow ）（一）凝血系统的异常激活和抗凝作用相对减弱（一）凝血系统的异常激活和抗凝作用相对减弱（ Activation of Coagulation System, Reduction of Anticoagulation）广泛微血栓形成的主要机制是凝血激活、抗凝与纤溶功能减弱。广泛微血栓形成的主要机制是凝血激活、抗凝与纤溶功能减弱。严重创伤、感染，产科意外、肿瘤等严重创伤、感染，产科意外、肿瘤等 组织细胞坏死组织细胞坏死 TF表达、入血表达、入血 组织因子释放组织因子释放 （ Release of tissue factor） 组织组织 TF活性（活性（ ng/mg）肝脏肝脏 10肌肉肌肉 20 脑脑 50 肺脏肺脏 50 胎盘蜕膜胎盘蜕膜 2000 表表 人体各组织人体各组织 TF分布分布Fbg Fbn + 活化血小板活化血小板 弥散微血栓弥散微血栓 DIC 血管平滑肌、成纤维细胞、周细胞、星形细胞等均表达血管平滑肌、成纤维细胞、周细胞、星形细胞等均表达 TF。VEC、 WBC、 Mo等正常时不表达等正常时不表达 TF。 a 外凝血系统异常外凝血系统异常 激活激活 activated PLs加剧凝血反应加剧凝血反应collagen exposure aPK-F -HKVEC损伤损伤 （ Damage of vascular endothelial cells）VEC具有双重功能：抗血栓和促血栓作用具有双重功能：抗血栓和促血栓作用 。 (正常正常 VEC具有抗凝作用，损伤具有抗凝作用，损伤 VEC具有促凝作用。具有促凝作用。 ) 感染、感染、 ET、缺氧、酸中毒、缺氧、酸中毒、 IC（促血栓）（促血栓） injuried VEC 激活激活 Mo、 M、 PMN、 TcTNF、 PAF、可溶性黏附分子、可溶性黏附分子 TF expression启动外凝系统启动外凝系统微血栓形成微血栓形成DIC败血症败血症 （ Sepsis）内毒素内毒素 （ Endotoxin）VEC损伤，胶原暴露，损伤，胶原暴露，释放释放 TF、 t-PA ，表，表达达 TM、 HS 、 AT直接损伤直接损伤DIC激活炎症细胞（激活炎症细胞（ Mo、Tc）合成释放）合成释放 IL-1、PAF 、 TNF等炎症介质等炎症介质间接炎症反应间接炎症反应【 严重感染通过严重感染通过 VEC引起引起 DIC通路通路 】血小板激活血小板激活 （ Activation of platelet）肾上腺素、肾上腺素、 a、 ADP、 TXA2、 PAFThrombosisPlateletFibrinVEC损伤（损伤（ endotoxin, IC, thrombin, particles） 暴露胶原暴露胶原 + vWF + 血小板膜血小板膜 GP b/血小板粘附于胶原血小板粘附于胶原 血小板激活血小板激活 TXA2 血管收缩血管收缩PF3 局部血凝和纤维蛋白网形成局部血凝和纤维蛋白网形成ADP和和 5-HT 血小板聚集和血管收缩血小板聚集和血管收缩激活因子激活因子 、 a、 a 有利于血栓形成（血小板血栓）有利于血栓形成（血小板血栓）DIC激活凝血系统的其他途径和因素激活凝血系统的其他途径和因素（ Procoagulant materials entering blood flow ） 大量溶血大量溶血 红细胞释放红细胞释放 ADP 促血小板黏附促血小板黏附释释 放放 RBC素（膜磷脂）素（膜磷脂） 集聚集聚 各种凝血因子各种凝血因子 凝血反应凝血反应 、 a 微血栓形成微血栓形成 RBC hemolysis恶性肿瘤恶性肿瘤 （ malignancy tumours）严重出血性胰腺炎严重出血性胰腺炎 （ severe pancreatitis）羊水栓塞羊水栓塞 （ amniotic fluid embolism） 外源性毒素：毒蛇咬伤外源性毒素：毒蛇咬伤 （ snake venom）2抗凝功能减弱抗凝功能减弱 （ Reduction of anticoagulation）DIC时机体抗凝功能常常出现减弱，有利于微血栓形成。时机体抗凝功能常常出现减弱，有利于微血栓形成。 AT 活性降低（活性降低（ Depressing AT activation） TM、 PC、 PS消耗或损伤消耗或损伤 VEC表达减少表达减少损伤损伤 VEC生成和吸附生成和吸附 TFPI、 AT减少。减少。4血管舒缩性和血液流动性的改变血管舒缩性和血液流动性的改变3. 纤溶功能降低纤溶功能降低 （ Depressing fibeinolysis activation） VEC受损受损 TM表达表达 纤溶活性纤溶活性 PAI-1产生产生 、 t-PA分泌分泌 DIC微血管内凝血亢进微血管内凝血亢进 Fbn生成生成 Fbn降解降解 微血栓形成微血栓形成 抗凝血功能抗凝血功能 DIC（二）凝血物质大量消耗、继发性纤溶功能增强（二）凝血物质大量消耗、继发性纤溶功能增强（ Consumption of Clotting Factors and Vigorous Secondary Fibrinolytic Function ）止血、凝血障碍的主要机制为凝血物质消耗、继发性纤溶增强。止血、凝血障碍的主要机制为凝血物质消耗、继发性纤溶增强。1. 凝血物质大量消耗凝血物质大量消耗 （ Consumption of clotting factors） DIC 血小板和凝血因子消耗血小板和凝血因子消耗 （消耗代偿增加（消耗代偿增加 ）血小板和凝血因子血小板和凝血因子 止凝血功能障碍止凝血功能障碍继发性低继发性低凝状态凝状态VEC释放释放 t-PA t-PAPK与与 HMW-K结合结合 KK tcu-PA单链单链 u-PA PlnPlg凝血酶凝血酶 + VEC表面表面 TM结合结合APC 抗凝和促纤溶抗凝和促纤溶 继发性纤溶功能继发性纤溶功能 2. 继发性纤溶功能亢进继发性纤溶功能亢进 （ Vigorous secondary fibrinolytic function）在凝血系统活化之后相继引起的纤溶系统激活，并发挥溶解在凝血系统活化之后相继引起的纤溶系统激活，并发挥溶解 Fbn以以及纤维蛋白原（及纤维蛋白原（ Fbg）作用的过程称之继发性纤溶功能增强。）作用的过程称之继发性纤溶功能增强。凝血系统被激活凝血系统被激活 KK、 a、 a、 a纤溶酶原（纤溶酶原（ Plg） 纤溶酶（纤溶酶（ Pln） Fbg、 Fbn、 、 、 、 降解降解 止止凝凝血血功功能能障障碍碍Primary diseases Tissue injured VEC injured RBC injured Other factorsTF expression and releaseLysosomal enzymes, proteases, extrinsic toxins, ADP, cancer-related procoagulants and TF-like materialsCoagulation and platelet activationFibrin formation and widespread microthrombus formationIncreased secondary fibrinolysis bleeding shock Hemolytic anemia MODSDisrupted coagulants and FDP formationCoagulants depleted and decreases plateletsLower coagulation statehigher coagulation state四、影响四、影响 DIC发生发展的因素发生发展的因素 （ Predisposing Factors to DIC）DIC发生、发展的过程受到众多体内因素的影响。发生、发展的过程受到众多体内因素的影响。 单核巨噬细胞的功能受损单核巨噬细胞的功能受损（ inappropriately conditioned monocytes-macrophage）肝功能严重障碍肝功能严重障碍 （ impairment of liver functions）血液高凝状态血液高凝状态 （ hypercoagulable status）微循环障碍微循环障碍 （ dysfunction of microcirculation）其他因素其他因素 （ other）清除活化的凝血因子清除活化的凝血因子单核巨噬细胞功能严重障碍单核巨噬细胞功能严重障碍 血中促凝物质清除血中促凝物质清除 大量吞噬其他物质大量吞噬其他物质 单核巨噬细胞功能受封闭单核巨噬细胞功能受封闭 促进促进 DIC发生发生正常正常【 全身性全身性 Shwartzman反应反应 】第一次注入小剂量第一次注入小剂量 ET 单核巨噬细胞系统功能封闭；单核巨噬细胞系统功能封闭；第二次注入第二次注入 ET 动物出现动物出现 DIC样的病理变化。样的病理变化。（一）单核巨噬细胞功能受损（一）单核巨噬细胞功能受损（ Impairment of the function of Monocyte-Macrophage）单核巨噬细胞吞噬、清除单核巨噬细胞吞噬、清除 ET、 IC和含和含 TF细胞碎片细胞碎片 、 Fbg、 Fbn、 FM、 FDP、 Pln、 补体补体合成抗凝物质减少合成抗凝物质减少合成合成 PC、 AT、 Plg灭活活化凝血因子减少灭活活化凝血因子减少灭活灭活 a、 a、 a、 TAT、 PAP 肝细胞大量坏死释放肝细胞大量坏死释放 TF肝功能障碍的某些病因（病毒、某些药物）肝功能障碍的某些病因（病毒、某些药物） （二）肝功能严重障碍（二）肝功能严重障碍 （ Severe Hepatic Disorders）诱发凝血因子激活诱发凝血因子激活（三）血液高凝状态（三）血液高凝状态 （ Hypercoagulable State of Blood）1. 原发性高凝状态原发性高凝状态 （ Primary hypercoagulable state）遗传性抗凝血酶（遗传性抗凝血酶（ AT）、）、 PC、 PS缺乏症和缺乏症和 PC抵抗症。抵抗症。【 酸中毒诱发酸中毒诱发 DIC机制机制 】VEC的损伤的损伤 （ damage of VEC）凝血因子的酶活性升高凝血因子的酶活性升高 （ activity of coagulating factors）肝素的抗凝活性减弱肝素的抗凝活性减弱 （ activity of heparin）血小板易聚集等血小板易聚集等 （ activity of platelet）2. 病理病理 性高凝状态性高凝状态 （ Pathologic hypercoagulable status）肾病综合征、白血病、妊娠中毒肾病综合征、白血病、妊娠中毒 病理性高凝状态病理性高凝状态3. 生理性高凝状态生理性高凝状态 （ Physiologic hypercoagulable status）妊娠三周起血中血小板及凝血因子妊娠三周起血中血小板及凝血因子 ， AT、 t-PA、 u-PA胎盘产生胎盘产生 Plg激活物抑制物激活物抑制物 血液渐趋高凝状态血液渐趋高凝状态 产科意外（胎盘早剥