抗癫痫药物的重症副作用_图文

抗 癫痫药 物的重症副作用重 庆 医科大学附属第一医院王学峰研究背景抗 癫痫药 物是 癫痫 患者的首 选 治 疗手段，但是 长 期 应 用 AEDs常常 产 生副作用，有些副作用是已知的可以 预 防的，有些副作用 则 是 难 以 预测 的甚至是 严 重的致死性的 1流行病学 调查发现癫痫 患者的死亡率是普通人群的 2-5倍 ,而用 AED的 患者死亡率是没用AEDs患者的 5倍 ;在加拿大 萨 克其万 对 163例死亡的 癫痫 患者 进 行的研究 发现 多种 AEDs是患者死亡的主要危 险 因素 .1964 2000年英国有 331例重症药 源性 损伤 死亡的患者中 ,由抗 癫痫药 引起的死亡最多（ 65例）。因此 , Clarkson(2003)AEDs的致死性副作用是癫痫 患者的死亡率 远 高于正常人群的重要原因之一 2。了解 AEDs引起的致死性副作用和 发 生与用 药 的 时间对 于安全 应 用 AEDs有重要 临 床意 义 。Clarkson A, Choonara I,Surveillance for fatal suspected adverse drug reactions in the UK. Arch Dis Child. 2003 Apr;88(4):366. 能引起重症副作用的抗 癫痫药 国外 发 表 过 有关抗 癫痫药 引起死亡的 论 文有 229篇。 其中涉及到的 药 物包括： 1 丙戊酸 5 非氨 酯 9 噻 咖 宾 2 苯妥英 钠 6 苯巴比妥 10 奥卡西平 3 卡 马 西平 7 加巴 喷 丁 4 拉莫三 嗪 8 唑 尼沙胺 抗 癫痫药 物引起死亡的原因、 致死性肝功能 损伤、致死性心律紊乱、 癫痫 状 态4 、急性胰腺炎5 、高敏 综 合征6 、抗利尿激素不适当分泌 综 合征7 、不明原因的突然死亡。8 、包括 DIC在内的血液系 统损伤一 药 物引起的肝功能 损伤 1 肝 脏 是 人体最大的 实质 性器官。 2 目前已知肝 脏 的功能有 1500多种， 药物代 谢 是其主要功能之一。 3 3689种 药 物主要在肝 脏 中 进 行代 谢 4 1600多种 药 物在肝功能有 损伤时 需慎用 或忌用。 5 890多种 药 物能引起 药 源性肝功能 损伤二 引起肝 损伤 的主要 药 物 1 非 类 固醇抗炎 药 2 抗高血 压药 物 3 治 疗 糖尿病 药 4 抗 癫痫 病 药 5 抗精神病 药 物 6 麻醉 剂 7 抗生素 8 细 胞毒性 药 物Chitturi S, George J.Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83.三 抗 癫痫药 物引起的肝功能 损伤 抗 癫痫药 物代 谢综 合征： 2000年 ,英国重症 药 源性 损伤 （ 16岁 ） 339例中有 331例死亡（不含 药 物 过 量和疫苗接种） 抗 癫痫药 最多（ 65例） 细 胞素毒性 药 物（ 54例） 麻醉 剂 （ 50例） 抗生素（ 49例） Chitturi S, George J.Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83 四 引起肝 损伤 的主要抗 癫痫药 国外 发 表 过 有关抗 癫痫药 引起肝功能 损伤 的 论 文有 239篇。 其中涉及到的 药 物包括： 1 丙戊酸 5 非氨 酯 9 噻 咖 宾 2 苯妥英 钠 6 苯巴比妥 10 左乙拉西坦 3 卡 马 西平 (奥卡西平 ) 7 加巴 喷 丁 4 拉莫三 嗪 8 唑 尼沙胺威 胁 生命的副作用：皮肤反 应 、血液系 统 异常，肝功 损伤 ,心律紊乱四 抗 癫痫药 引起肝 损伤 的机制 1 毒性代 谢产 物中毒： 2 免疫机制： 3 胆汁淤 积 ：抗 癫痫药 引起肝 损伤 的三种机制： 1 毒性代 谢产 物中毒： 药 物 进 入肝 脏 后， 经细 胞色素 P450酶 系作用，代 谢转 化成 为 一些毒性 产 物，如 亲电 子基、氧自由基和氮自由基等，它 们 与大分子蛋白 质 共价 结 合或直接将肝细 胞膜上不 饱 和脂肪酸 过 氧化，破坏膜的完整性 ,引起肝 细 胞死亡。抗 癫痫药 的毒性代 谢 物需与肝内谷胱甘 肽结 合解毒，如毒性代 谢 物的产 生超 过 了肝内谷胱甘 肽进 行代 谢 的量，就会引起肝 损伤 （ Helmut Sies 1997）。 2 免疫机制 多数 药 物分子量 较 小，本身并不具有抗原性，但在特异 质 个体或代谢 异常情况下， 药 物及其代 谢 物与肝内蛋白 质结 合后可形成抗原，刺激机体 产 生抗体， 诱发 免疫机制， 导 致 过 敏性 变态 反 应。免疫介 导 的肝 损伤 既可通 过产 生特异性抗体， 经 巨嗜 细 胞 诱发 体液免疫，也可通过 抗体依 赖 性 细 胞毒作用， 诱发细 胞免疫，或 经 以上两条途径共同作用， 导 致免疫反 应 性肝 细 胞 损伤 。 过 量的免疫复合物在肝内沉 积 ，可引起重症肝炎。有的患者 还 可因循 环 免疫复合物在局部沉 积 引起关 节 炎、 肾 炎等肝外 过 敏反 应 ，此 时 ，外周血中 - 球蛋白或 IgG增高 ,并可 测 到多种自身抗体，而引 发这 种特异 质 反 应 的主要因素与 遗传基因使个体肝 药 酶 系 统 呈 现遗传 多 态 性，即 药 物代 谢 的个体差异有关。五 肝 损伤 的病理 类 型 按照病理改 变 不同，抗 癫痫药 引起肝 损伤 可分成肝 细 胞型、胆汁淤 积 型、 过 敏反 应 型及混合型四种。 肝 细 胞型的病理改 变 与病毒性肝炎的肝损伤 相似， 为 弥漫性肝 实质损伤 ，光 镜下可 见 点状坏死、 桥 接坏死、小叶中心性坏死或多小叶坏死， 严 重者有 带 状或块 状肝坏死，网状支架塌陷，小叶及 汇管区炎 细 胞浸 润 ，淤胆伴 Kupffer细 胞增生和肥大； 胆汁淤 积 型的主要病理改 变为 肝毛 细 胆管淤胆，伴肝 细 胞 轻 度 损伤 。光 镜 下肝细 胞和 Kupffer细 胞内胆色素沉着，毛 细胆管内胆栓形成，肝 细 胞呈气球 样变 、灶状坏死或脂肪 变 性，嗜酸性粒 细 胞及单 核 细 胞在 汇 管区浸 润 ，可伴小胆管增生及假小胆管的形成 过 敏反 应 型的病理改 变 以肝 实质损伤为主，如点状坏死、灶状坏死、 桥 接坏死及大 块 状坏死，可伴有不同程度的淤胆、嗜酸性粒 细 胞和淋巴 细 胞浸 润 ，及肝内肉芽 肿 的形成 ;混合型：病理改 变 多以肝 实质细 胞 损伤为 主，伴 轻 度淤胆，病 变 程度 变 化不一。六 丙戊酸引起肝 损伤 的特征1 流行病学239篇有关抗 癫痫药 物引起的肝 损伤 中丙戊酸是最多的。在英国 对 16岁 以上，排除 药 物 过 量和疫苗接种 外的重症 药 物副作用死亡的 331例病人 进 行的 调查显 示抗 癫痫药是引起死亡的最常 见 原因（ 65例死亡），其中丙戊酸占首位（ 31 65例），死亡的主要原因是暴 发 性肝坏死。2 VPA致肝坏死的年 龄 特征传统认为 VPA引起 HI主要 见 于儿童，但 实际 上病人的年 龄 分布非常广泛。 Antoniuk(1996)报 道的 3例VPA引起重症 HI病人的年 龄为 2-5岁 ；而 Konig 13 复 习 的 26例 VPA引起的暴 发 性肝坏死病人年 龄为 17-62岁 ;Darrue12报 道 VPA引起血氨升高和昏迷病人的年龄为 41岁 。表明 VPA引起 HI年 龄 的 选择 性并不 强 ，不同年 龄 段服用 VPA的病人都可能出 现 HI。3 危 险 因素Dreifuss(1989)及其助手 总结 了 1978 1984年 间与 VPA治 疗 有关的致死性肝坏死的危 险 因素， 发现 2岁以下儿童、多种 AEDs合用、伴有神 经 系 统 疾病或 发 育迟缓 者，尤其是有 遗传 疾病者最易 发 生 药 源性 HI。 也有 报 道干 扰线 粒体代 谢 的 药 物（如四 环 素 类 ）可加重VPA的肝毒性。4 肝坏死出 现 的 时间VPA致肝坏死出 现 的 时间 在不同病人 间 有很大的不同 :Fayad(2000)报 道 1例 8岁 男孩用 VPA1月后出 现 黄疸，数日后出 现 暴 发 性肝坏死， 继 之死亡。 Konig (1999)报 道 VPA引起致死性肝坏死死亡的 26例病人中都是在用 药 6 7年后才 发 生肝坏死。 发 病 时间 不同可能与 VPA引起肝坏死的机制不同有关5 VPA致肝功能障碍的 临 床表现1) 暴 发 性肝功能 损伤2) 普通型肝功 损伤3) 亚临 床型肝功能 损伤（ 1） 暴 发 性肝坏死的 临 床表 现 暴 发 性 HI易 发 生在用 药 开始的前 3个月 首 发 症状：乏力，食欲下降，呕吐， 继 之有黄疸， 发热 。 以后可出 现 全身广泛性出血和出血性休克，部分病人的皮疹，多数病人有浮 肿 ，后期有意 识 障碍 出 现 上述症状后，常在数天内死亡 （ 2） 普通型肝 HI多出 现 在用 药 开始的前6个月， 约 有 15% 30%的患者出 现轻 度谷丙 转 氨 酶 、谷草 转 氨 酶 增高等肝功能异常，伴或不伴 临 床症状，其 产 生可能与用 药剂 量有关，并且大多同 时 服用其它 酶 诱导药 物，如与 PB合用 时 更易出 现。6 辅 助 检查 1 肝功能 检查 ：常 规 的肝功能 检查 不能 发现全部的肝坏死，但有肝功能正常者的 预 后明 显好于异常者。由于 许 多丙戊酸引起的肝坏死在早期肝功能 变 化不明 显 ，而肝活 检则 有 显 著的肝坏死表 现 ，因而 Konig（ 1998） 等人提出常 规 的肝功能 检查 不能作 为 判 别 有无肝坏死的指 标 。 2 肝活 检 是判 别 VPA致肝坏死 较为 理想的指标 。典型病例 患者 16岁 ，男， 3年前因行 为 异常和四肢抽 动到当地儿童医院就 诊 ，按 脑 炎治 疗 3周好 转 出院。出院后 3月，出 现发 作性意 识丧 失，跌倒，四肢抽 动 ， 拟诊继发 性 癫痫 ，用 VPA治 疗， 3周后出 现 低 热 ，按感冒 处 理，没有明 显 效果， 1周后出 现 食欲下降，入院 诊 治，入院次日常 规检查发现 谷草 转 氨 酶 108单 位，谷丙 56单 位。入院 6天病情加重，出 现 意 识 障碍， 9天后无效死亡。尸体解剖提示肝坏死（肝小叶中心坏死）。 诊 断 为药 源性肝功能衰竭。国内 AEDs代 谢综 合征的特点 23例肝功能 损伤 的特征： 19例， 4例。 男 12例，女 11例， 14例与 VPA有关， 8例与 CBZ、 PB有关， 1例与 PHT有关。年 龄 2 56岁 。 早期症状：持 续 的食欲下降，乏力。 发