抗菌药物在重症感染病人中的应用及管理(转载)

*山东省千佛山医院 1抗菌药物在重症抗菌药物在重症感染病人中的应用及管理感染病人中的应用及管理 山东省千佛山医院重症医学科李涛主任医师泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）2概 述重症感染和感染性休克是以全身性感染导致器官功能损害为特征的复杂临床综合征，其发病率和死亡率都很高。在过去的 10年中，其发生率增加了 91.3%且以 1.5-8%/年的速度上升。近年来抗感染治疗和器官功能支持取得了长足的进展，但严重感染的死亡率仍高达 30%-70%。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）3病原学诊断一、抗生素治疗前应及时正确的留取标本进行微生物培养。二、为了确定感染源和致病病原体，应迅速采用诊断性检查，如影像学检查和可疑感染源取样。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）4抗生素治疗在抗生素治疗中，起始充分治疗是提高治愈率的关键。其中包括：一、 正确的抗生素选择。二、 正确的剂量及给药方法。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）正确的抗生素选择5泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）6降阶梯治疗降阶梯治疗 (De-escalation Therapy) 应 用最广 谱 抗生素改善 预 后(降低死亡率， 预 防器官功能障碍，缩 短住院 时间 )1. Rello J, Paiva JA, Baraibar J, et al. International conference for the development of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator- associated pneumoniaJ. Chest, 2001, 120: 955.降 阶 梯治 疗 第一步是要保 证 起始充分治 疗随后 (4872小 时 )根据微生物学 检查注重降 级 治 疗 ，减少耐 药发 生、提高成本效益比泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）9与不充分治 疗 (不恰当治 疗 +起始恰当治 疗 延 误 )相比，接受充分治 疗 的患者死亡率 显 著下降 (29.2% vs 63.5% ， P 0.01)p 0.01p 0.01p 0.05死亡率(%)3. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.起始充分治疗(n= 24)不恰当治疗(n= 16)起始恰当治疗延误(n= 36)不恰当治疗起始恰当治疗延误(n= 52)起始充分治起始充分治 疗显疗显 著降低死亡率著降低死亡率19992003年一项在 6所阿根廷医院 76例 VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究 3显示29.2%75.0%63.5%58.3%泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）10粗死亡率 归 因死亡率4. Nieves Sopena, Miquel Sabria, and the Neunos 2000 Study Group. CHEST 2005; 127: 213-219.P = 0.003P = 0.02起始充分治起始充分治 疗显疗显 著降低死亡率著降低死亡率19992000年一 项 在 12所西班牙医院 进 行的关于院内 获 得性肺炎的前瞻性研究 4显 示注：归 因死亡 定 义为院内 获 得性肺炎 为死亡的首要原因或原因之一。死亡率(%)22.4%75.0%15.1%50.0%泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）11起始充分治起始充分治 疗疗 有效清除病原菌并降低死亡率有效清除病原菌并降低死亡率5.Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676-685.19921995年一 项 在阿根廷医院 65例 VAP患者中 进 行的前瞻性、 观 察性 队 列研究 5显 示注 ：图 中 起始不充分治 疗包括未接受起始治 疗与起始治 疗 不恰当(1/5)(24/27) (12/13)(1/4)(1/7)(20/25)1007550250死亡率(%)泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）126. Marin H. Kollef, et al. Chest 2006; 129:1210-1218.死亡率(%)脲基青霉素 /单胺类(n=110)喹诺酮类(n=44)头孢吡肟(n=121) 碳青霉烯类 ( n=44)一 项 在美国 20所 ICU 病房 398例 VAP患者中 进 行的一 项 前瞻性、 观 察性、 队 列研究 6显 示对 于接受起始治 疗 的患者，降 阶 梯治 疗组 死亡率 显 著降低； 进 一步分析不同抗菌 药 物的 应 用情况， 发现 碳青霉 烯类药 物在降 阶 梯治 疗 中的使用率最高起始降起始降 阶阶 梯治梯治 疗显疗显 著降低死亡率；著降低死亡率；碳青霉碳青霉 烯类药烯类药 物在降物在降 阶阶 梯治梯治 疗疗 中的使用率最高中的使用率最高(n=88) (n=245) (n=61)其他(n=75)17%24%43%药物使用率(%)1007550250泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）院内感染性疾病感染部位：肺部等 APACHE 评 分轻 度感染 中重度感染留 标 本送 检是否威 胁 生命可能的病原菌？MDR危 险 因素需住 ICU呼衰 +MV/氧气 浓 度 35%维 持SaO290%胸片 进 展快，多叶或空洞严 重 脓 毒症 +低血 压 /终 末器官障碍-休克， SBP4h-尿量 5d细 菌耐 药 高的医院及地区使用免疫抑制 剂过 去 90天内用 过 抗生素HCAP危 险 患者无GNB：流感嗜血杆菌大 肠 杆菌肺炎克雷伯菌铜绿 假 单 胞菌鲍 曼不 动 杆菌产 ESBL的大 肠 杆菌、肺克嗜麦芽假 单 胞菌有当地或医院 药 敏适当抗生素 选择无单药 治 疗 ：三代 头孢 /厄他 /氟 喹诺酮不同患者用不同方案，不 应轮换剂 量方便，毒性小铜绿 有： 起始充分治 疗第 3天 评 估（ 结 合 药 敏和疾病 进 展）疾病改善 未改善考 虑 停用抗生素若可能，根据 药 敏， 选择 窄 谱 抗生素降 阶 梯，治 疗 7-8天，再重新 评 估寻 找其他致病菌，并 发 症，其他诊 断等调 整抗生素并 寻 找其他致病菌，并 发 症，其他 诊 断或感染部位培养（ -） 培养（ +）是否用 过 三代 头孢 ？是 否首 选 碳青霉 烯 可 选 三代 头孢碳青霉 烯 +氨基糖苷素碳青霉 烯 +环 丙沙星碳青霉 烯 +舒巴坦碳青霉 烯 +多粘菌素碳青霉 烯类鲍 曼ESBLs院内中重度感染 经验 性 诊疗 路 线图培养（ -） 培养（ +）泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）抗生素的管理正确的剂量及给药方法14泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）有效的抗感染治疗方案需基于药效学（ pharmacodynamics， PD）和药代动力学（ pharmacokinetics， PK）两者相结合的原则制订15泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）抗生素使用的重要依据反应药物对细菌抑制或杀灭活性高低的指标：最低抑菌浓度（ MIC）最低杀菌浓度（ MBC）MIC、 MBC只能反映该药对某种细菌抑菌或杀菌活性的高低，并不能说明药物抑菌或杀菌活性的长短，也不能反映药物与细菌停止接触后有否持续抗菌作用或抗生素后效应（PAE）等。16泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）PK/PDPK：对药物在人体内的吸收、分布、代谢和消除的过程以数学方程式加以描述，即为临床药物代谢动力学，简称药动学。应用不同药物的药动学和药效学特点可有效地指导抗菌药物在感染性疾病中的正确应用，包括制定在不同生理、病理状态下治疗各种感染的给药方案，以提高药物的疗效和减少细菌耐药的发生。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）PK/PDPD药效动力学（ Pharmacodynamics）是研究药物对机体的作用机理、和作用规律的一门科学。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）PK/PD应用 PK/PD选择抗菌药物1. 抗菌药物的疗效取决于体内感染灶中的药物能否达到有效浓度，并清除其中的病原菌。药物在血和其它体液、组织中达到杀灭或抑制细菌生长的浓度，并能维持一定的时间时，即可认为已达有效治疗浓度。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）PK/PD应用 PK/PD选择抗菌药物2. 组织、体液内药物浓度通常与血药浓度呈平行关系，因此在制定给药方案时可将血药浓度与细菌药敏，即抗菌药对细菌的 MIC、 MBC之间的关系作为主要依据。通常抗菌药物的组织体液浓度低于血药浓度的1/101/2，因此为确保感染部位药物达到有效抑菌或杀菌水平，血药浓度应达到 MIC值的若干倍。通常抗菌药物所达到的血药浓度范围是已知的，但抗菌药物对不同的细菌的 MIC值各不相同。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）PK/PD应用 PK/PD选择抗菌药物3. 临床上一般根据药敏试验的的结果指导临床选择药物。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）应用 PK/PD原则制定给药方案各种抗菌药物对不同病原菌具有不同的抗菌活性和药代动力学特点，因此其临床疗效亦不相同。抗菌药的体内杀菌活性可分为以下几种类型： 浓度依赖性；时间依赖性 。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）应用 PK/PD原则制定给药方案1 浓度依赖性： 即药物浓度愈高，杀菌活性愈强。此类药物通常均具有较长的抗菌药后续作用，即抗生素后效应（ post antibiotic effect ， PAE）。PAE是指抗生素或抗菌药作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间即为 PAE。属此类型者有氨基甙类、喹诺酮类、两性霉素 B、甲硝唑等。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）应用 PK/PD原则制定给药方案2 时间依赖性： 药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到 MIC的 45倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并不再相应提高，但杀菌活性与药物浓度大于细菌 MIC时间的长短有关，血或组织内药物浓度低于 MIC值时抗生素对细菌失去活性，细菌可迅速重新生长繁殖。此类抗菌药物无 PAE，含 - 内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉稀类、氨曲南等，大环内酯类的大部分品种、克林霉素、利奈唑胺等。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）应用 PK/PD原则制定给药方案3 虽属时间依赖性，但其杀菌作用呈持续效应的抗生素，即有明显的 PAE：属此类型者有阿奇霉素、四环素类、万古霉素、糖肽类、链阳性菌素类，如奎奴普丁 /达福普汀，酮内酯类和氟康唑等。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）应用 PK/PD原则制定给药方案在制定给药方案时应根据药物的 PK/PD特点，参考相关的PK/PD参数。1 时间依赖性抗菌药，体内药物浓度大于 MIC的时间，即 T MIC，是重要的 PK/PD参数，并与临床疗效有关。研究结果显示：当 内酰胺类抗生素体内浓度超过 MIC的时间达给药间期的 40%50%时，预期可达 85%以上的临床疗效，如 T MIC达到给药间期的 60%70%时，则预期可获最佳细菌学效果。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）应用 PK/PD原则制定给药方案2 浓度依赖性抗菌药物，其血药峰浓度和 MIC比值（ Cmax/MIC）以及药时曲线下面积与 MIC比值（ AUC/ MIC），为该药物的重要PK/PD参数，对细菌清除和防止细菌产生耐药性也密切相关。3 属时间依赖性，又有较长 PAE的药物， AUC/ MIC是与疗效密切相关的 PK/PD参数。一般以 24hAUC与 MIC的比值表示， AUC24/ MIC值随不同药物和细菌可有不同。氟喹诺酮类药物治疗革兰阴性杆菌感染危重患者时，如铜绿假单孢菌感染者， AUC24/ MIC值需达到 100125或更高时方可获得良好细菌学疗效，而对肺炎链球菌所致下呼吸道感染者AUC24/ MIC值达 2563时即可获得良好疗效； Cmax/MIC为 810或更高时可明显降低氨基甙类抗生素治疗革兰阴性败血症的病死率和显著改善 HAP的治疗疗效。当 Cmax/MIC810 和 AUC/ MIC 100 时，可明显减少氟喹诺酮类药物治疗革兰阴性杆菌，包括铜绿假单孢耐药菌出现的危险性 。泰能泰能 （ 亚亚 胺培南胺培南 /西司他丁西司他丁 钠盐钠盐）应用 PK/PD原则制定给药方案治疗细菌性感染时，应根据