癫痫诊治策略精要

癫痫诊治策略2014年国际抗癫痫联盟发布癫痫新定义 应国际抗癫痫联盟（ ILAE）委托，以斯坦福大学 Robert S. Fisher博士为首的 19位癫痫专家对癫痫进行重新定义，使其更符合临床实际，为癫痫的诊疗提供依据。2014年4月在线发表于 Epilepsia 杂志Fisher RS, et al. Epilepsia .2014;55(4):475-482.2014年 ILAE癫痫的新定义 癫痫是一种脑部疾病，符合如下任何一种情况就可诊断癫痫：1.至少两次间隔 24小时的非诱发性（或反射性）发作2.一次非诱发性（或反射性）发作，并且在未来 10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当时（至少 60%）3.诊断某种癫痫综合征 符合如下任何一种情况，可认为癫痫已不再发 （”resolved epilepsy“）1.已经超过了某种年龄依赖癫痫综合征的患病年龄2.已经 10年无发作，并且近 5年已停用抗癫痫药物Epilepsia 2014,55(4):475-482.新定义强调：癫痫是一种脑部疾病 理论（概念性）定义：癫痫是一种以具有 持久的致痫倾向为特征的脑部疾病对癫痫本质特征的概括，具有理论性、概念性，但缺乏临床可操作性，实用性不强新定义将癫痫上升至疾病高度传统 上 癫痫 被 认为 是一种疾患（ 脑 功能障碍），而不是一种疾病， 为 的是 强 调 它是由多种不同疾病和致病条件共同作用的 结 果。 功能障碍意味着异常并非持 续 存在，而疾病多指的是功能异常持 续 状 态 （但不 总 是）。 功能障碍一 词 很 难 被大众理解，很少能反 应癫痫的 严 重性。 国 际 抗 癫痫联 盟 (ILAE)和国 际癫痫 局 (IBE)最近一致 认为 癫痫是一种疾病 。 功能障 碍 疾病Fisher RS, et al. 2014;55(4):475-482.新定义强调： 临床（实用性 /操作性）定义 ： 符合如下任何一种1、 临床出现 2次 （间隔至少 24小时） 非诱发性 (（或反射性）癫痫发作时，就可诊断为癫痫2.一次非诱发性（或反射性）发作，并且在未来 10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当时（至少 60%）体现癫痫本质特征的具体量化指标，是对何种情况下诊断癫痫的具体指导和标准，具有较强的临床实用性，可操作性癫痫的实用性定义1.至少两次间隔 24小时的非诱发性（或反射性）发作。 目前认为：反射性发作等同于非诱发性发作 反射性发作：患者常反复恒定地对某种刺激发生反应（发作），提示个体本身具备 ”持久的致痫倾向 “的内在素质，符合癫痫理论性定义，应诊断为癫痫（尽管发作看似是 “诱发的 ”）癫痫新定义的解读诱发性癫痫发作（ provoked seizure）急性症状性发作（ acute symptomatic seizure）急性 CNS/系统性疾病导致的癫痫发作例如脑中风、脑炎、脑外伤、（血糖 /电解质等）代谢紊乱、药物中毒、药物 /酒精戒断、热惊厥等。反射性癫痫发作（ reflex epileptic seizure）例如：光敏性发作、进食性发作等。非诱发性癫痫发作（ unprovoked seizure）无明确急性诱发因素导致的癫痫发作例如：脑炎后 1年出现的癫痫发作；脑中风 3个月后的癫痫发作等 急性、非稳定、非持续性病因慢性、稳定、持续性病因癫痫的实用性定义2.一次非诱发性（或反射性）发作，并且在未来 10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当时（至少 60%）a: Hesdouffer DC, et al. Epilepsia 2009;50:1102-1108 远期脑损伤（中风、感染或外伤等）史的患者，首次发作后的再发风险较高 （ 70%，与两次发作后的再发风险相当 ） a 操作难点：面对 各种不同病因的 首次发作患者，个体化判断的再发风险较困难，专业性强 临床不能判定再发风险时，建议仍采用原来的定力 （ ”两次发作 “作为诊断的默认定义）再发风险 首次及两次发作后的再发风险a: Berg AT, Shinnar S. Neurology 1991;41:965-972b:Hauser WA, Rich SS, Lee JR, et al. N Engl J Med 1998;338:429-434 首次发作后的再发风险： 40-52%a 两次发作后的再发风险： 60-90%（ 4年时达 73%） b新定义对不符合两次非诱发性发作情况说明 首次癫痫发作后， 出现下列哪种情况时，提示将来容易反复出现癫痫发作的 可能性？ A、复杂热惊厥病史 B、脑电图痫样放电 C、癫痫家族史 D、影像学显示大脑皮层病灶新定义涵盖了癫痫综合征 特殊类型的癫痫综合征：伴中央 -颞区棘波的儿童良性癫痫慢波睡眠中持续棘慢波的癫痫Landau Kleffner综合征等新定义 -新术语：不再诊断癫痫 长期无发作可能来自不同情况和治疗，非诱发性发作的易感性可能仍然存在。 意味着目前已经无发作了 (缓解 )，但不能保证未来不再发。 用 “治愈 ”表示不妥。癫痫治疗的现状控制 60% 不能控制 40% 控制 10% 不能控制 30% 控制 5% 不能控制 25% 实验性药物治疗少数可控制 外科治疗 15% 第二个单药治疗 多药治疗 单一药物治疗 141840 1860 1880 1900 1920 1940 1960 1980 200005101520上市 时间药物数量抗癫痫药物的迅速发展与临床面临的选择溴 剂苯巴比妥 苯妥英 钠 扑 痫酮乙琥胺丙戊酸 钠苯二氮卓 类卡 马 西平“Old”氨己 烯 酸唑 尼沙胺 拉莫三 嗪非氨 酯 加巴 喷 丁托吡 酯奥卡西平替加 宾左乙拉西坦更多普瑞巴林“New”机会与挑 战 并存？AEDs: spectrum of activityEfficacy according to seizure typeABS Myocl. GTCS CPS SPSPBPHTCBZVPABZESMVGBFBMGBPLTGTGBTPM第一步：依发作类型选择 AEDs 症状性部分性发作的单药治疗：CBZ、 VPA、 LTG、 TPM、 LEV、 OXC、 PB 特发性全面性发作 (各类型 )的单药治疗： VPA、 LTG、 TPM、 LEV 发作分类不确定： VPA、 LTG、 TPM、 LEV 症状性部分性癫痫的添加治疗：所有新型AEDs第二步：规避 AEDs的用药风险 所有的 AEDs都可能产生副作用，其发生的频率与程度，不同个体有很大差异，取决于个体的病理、生理状况。 最常见的副作用包括 CNS、全身多系统的影响和特异体质反应。可以分为四类：l 剂量相关的不良反应： A型l 特异体质的不良反应： B型l 长期的不良反应：累积毒性l 致胎儿畸形的不良反应：胎毒性传统 AEDs常见的不良反应 药 物 剂 量相关 长 期治 疗 特异体 质 对 妊娠影响卡 马 西平 头晕 、 视 物模糊、 恶 心、困倦、中性粒 细 胞减少、低 钠 血症低 钠 血症、 长 Q-T.S、卒死、 类SLE再障性 贫 血、皮疹、S.J.S 、肝 损FDA安全分 级 D级 ,能透胎 盘 屏障， 导致神 经 管畸形氯 硝西泮 镇 静（成人比儿童更常 见 ）、共济 失 调易激惹、攻 击 、多 动 （儿童 )药 物依 赖 、戒断症状少 见 ，偶 见白 细 胞减少 FDA安全分 级 D级 ,能透胎 盘 屏障，致畸性及胎儿 镇 静、肌 张 力下降苯巴比妥 嗜睡、抑郁、注意 涣 散、多 动 、易激惹、攻 击 行为 、 记忆 力下降 皮肤粗糙、性欲下降、 药 物依 赖、戒断症状，焦虑 、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解症、肝 损 害FDA安全分 级 D级 ,能透胎 盘 屏障，新生儿出血传统 AEDs常见的不良反应药 物 剂 量相关 长 期治 疗 特异体 质 妊娠影响苯妥英 钠眼球震 颤 、共济 失 调 、 厌 食、 恶 吐、肝 损、攻 击 行 为 、巨幼 红 性 贫 血痤 疮 、 齿龈 增生、面部粗糙、多毛、骨 质 疏松、佝 偻 病、小 脑脑 干萎 缩 、性欲缺乏、 维 生素K和叶酸缺乏皮疹、周 围 神经 病、 S.J.S.肝毒性、 类 SLE综 合征FDA安全分 级 D级 , 能透胎 盘 屏障，致胎儿 头面部、心 脏 畸形、精神 发 育缺陷及新生儿出血丙戊酸 钠震 颤 、 厌 食、恶 呕、困倦、肝 损 害肥胖、脱 发 、月 经失 调 或 闭经 、多囊卵巢 综 合征、骨 发育障碍肝毒性、血小板减少、急性胰腺炎、丙戊酸 钠脑 病FDA妊娠安全分级 D级 , 能透 过胎 盘 屏障， 导致神 经 管畸形及新生儿出血新型 AEDs常见的不良反应药 物 剂 量相关 长 期治 疗 特异体 质 妊娠影响加巴 喷 丁 嗜睡、 头晕 、疲 劳 、复视 、感 觉 异常、健忘较 少 罕 见 FDA安全分 级 C级拉莫三 嗪 复 视 、 头晕 、 头 痛、 恶心、呕吐、困倦、共 济失 调 、嗜睡攻 击 行 为、易激惹皮疹、 S.J.S.、表皮溶解症、肝衰竭 、再障性 贫 血FDA安全分 级 C级奥卡西平 疲 劳 、困倦、复 视 、 头晕 、共 济 失 调 、 恶 心低 钠 血症 皮疹 FDA安全分 级 C级左乙拉西坦头 痛、困倦、易激惹、感染、 类 流感 综 合征冲 动 行 为 无 FDA安全分 级 C级托吡 酯 厌 食、注意力、 语 言、记忆 障碍、感 觉 异常、无汗肾结 石、体重下降青光眼抑郁 FDA安全分 级 C级加重某些全面性发作的 AEDs发 作 类 型 一 线 可考 虑 加重 发 作强 直 阵挛 VPA PB、 PHT失神 VPA、 LTG CBZ、 OXCPB、 GBP肌 阵挛 VPA、 TPM CBZ、 OXC PHT、 GBP强 直 VPA PB、 PHT CBZ、 OXC失 张 力 VPA、 LTG PB CBZ、 OXC部分性 发 作，无 /有 继发 全面性 发 作CBZ、 VPA、OXC、 LTGPHT、 PB加重某些综合征发作的 AEDs癫痫综 合征 一 线药 物 可以考 虑 的药 物加重 发 作药 物儿童 /青少年失神 VPA、 LTG CBZ、 OXC、 PHT青少年肌 阵挛 VPA、 LTG CBZ、 OXC、 PHT仅 有 GTCs VPA、 CBZ CZP、 PB 部分性 癫痫 VPA、 CBZ、 TPM、LTG、 OXCPB婴 儿 痉挛 类 固醇 CBZ、 OXCL-G综 合征 VPA、 TPM CBZ、 OXC针对 “个体 ”的生理状况选用 AEDs 年龄段： 儿童、青少年、老年 性别： 育龄妇女、避孕、生育与哺乳 心理需求： 肥胖、消瘦、脑力竞技 特异体质： 药物、化学品、生物蛋白过敏史 经济状况： 精打细算，细水长流。结合患者个体的生理状况 挑选出最适合患者的 AEDs： 追求 “疗效最大化、风险最小化 ”2013 ILAE 抗癫痫药初始单药治疗癫痫发作或综合征的疗效及有效性的证据更新2013 vs 2006 ILAE指南：不同发作类型和综合征各等级研究和 AEDs证据等级（ 1）282006年 ILAE指南 2013年 ILAE指南更新癫痫发 作类 型或 综合征I级 II级 III级 证 据等 级（按字母 顺 序）I级 II级III级 证 据等 级（按字母 顺 序）成人部分性 发 作2 1 30 A: CBZ, PHTB: VPAC: GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB2+2 1 30+4 A:CBZ,LEV,PHT,ZNSB:VPAC:GBP,LTG,OXC,PB, TPM,VGBD:CZP,PRM儿童部分性 发 作1 0 17 A: OXCB: NoneC: CBZ, PB, PHT, TPM, VPA1 0 17+2 A:OXCB:NoneC:CBZ,PB,PHT,TPM,VPA,VGBD:CLB,CZP,LTG,ZNS老年部分性 发 作1 1 2 A: GBP, LTGB: NoneC: CBZ1 1 2+1 A:GBP,LTGB:NoneC:CBZD:TPM,VPA2013 vs 2006 ILAE指南：不同发作类型和综合征各等级研究和 AEDs证据等级（ 2）292006年 ILAE指南 2013年 ILAE指南更新发 作 类 型或 癫痫综合征I级 II级 III级证 据等 级（按字母 顺 序）I级 II级 III级 证 据等 级（按字母 顺 序）成人全面性 强 直 -阵挛发 作0 0 23 A: NoneB: None C: CBZ, LTG,OXC, PB, PHT, TPM, VPA0 0 19+4 A:NoneB:NoneC:CBZ,LTG,OXC, PB,PHT,TPM,VPAD:GBP,LEV,VGB儿童全面性 强 直 -阵挛发 作0 0 14 A: NoneB: NoneC: CBZ,PB,PHT, TPM, VPA0 0 14 A:NoneB:NoneC:CBZ,PB,PHT,TPM,VPAD:OXC儿童失神发 作0 0 6 A: NoneB: NoneC: ESM, LTG, VPA1 0 6+1 A:ESM,VPAB:NoneC:LTGD:None2013 vs 2006 ILAE指南：不同发作类型和综合征各等级研究