初治多发性骨髓瘤进展(新)

2013初治多发性骨髓瘤国际研究进展目 录 骨髓瘤新药作用机制的对比与启示 初治移植患者新药数据更新与对比 初治非移植患者新药数据更新与对比 硼替佐米独特药物特性和临床获益目 录 骨髓瘤新药作用机制的对比与启示 初治移植患者新药数据更新与对比 初治非移植患者新药数据更新与对比 硼替佐米独特药物特性和临床获益多发性骨髓瘤是 血液系统常见的恶性肿瘤之一 ，目前仍不可治愈4自然病程： 具有进展性，且不断复发1.Painuly U, et al. Clinical Medicine Insights: Oncology 2013:7 53732. 候健 . 中华血液杂志 , 2000; 21: 567 - 568无症状期 症状 期MGUS或冒烟型骨髓瘤骨髓瘤活动期复发复发难治性复发缓解平台期治疗 治疗治疗 27, 500 新发病例(欧洲） 70, 000 欧洲每年患者 19, 000 年死亡率（欧洲）M蛋白（g/L)1005020多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的 10%1，仅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位 2。研究显示： 自体移植 和 新药 的应用显著延长新发患者总生存期2000年后新发患者生存期显著延长*一项入选了 2981名新发 MM患者的研究显示：自体移植和新药出现后 , 新发患者的总生存期显著延长Kumar SK, et al. Blood. 2008; 111: 2516-2520时间 (月）总生存率（%）1.00.80.60.40.20.00 20 40 60 80 100 120 140 2001-061994-001989-941983-881977-82诊断后存活时间（月）44.829.9总生存率（%）1.00.80.60.40.20.00 20 40 60 80 100 120 140 1996年后诊断1996年前诊断1996年后诊断的新发患者生存期显著延长蛋白酶体抑制剂的独特机制q硼替佐米：Caspase8途径Caspase9途径NF-kB途径q免疫调节剂：Caspase8途径肿瘤细胞凋亡 肿瘤细胞凋亡免疫调节剂 ,硼替佐米 硼替佐米地塞米松 蒽环类药物烷化剂新型药物诱导骨髓瘤细胞凋亡的不同途径Richardson P, et al. Hematology Meeting Reports 2008;2(5):136-142硼替佐米 更多途径 诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡XIAP( X连锁凋亡抑制蛋白 ) 内源性促凋亡硼替佐米诱导 MM细胞凋亡途径Caspase 8 Caspase 9Caspase 9阳性对照 （地塞米松激活）IMiD通过激活 capase8（不能激活capase9）的外源性途径促凋亡蛋白酶体抑制剂通过激活 capase8和 capase9的外源性和内源性双途径促凋亡Mitsiades N, et al. Blood. 2002;99:4525-45302比较蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的促凋亡途径对照 IMiD 地塞米松Capase活性（荧光强度/ug 蛋白）外 源 性促凋亡1. Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53.2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-463. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24MR：微小 缓解PR：部分 缓解VGPR：非常好的部分 缓解nCR：接近完全 缓解CR：完全 缓解sCR：严格意义的完全 缓解mCR: 分子学上的完全缓解缓解的深度与长期疗效密切相关至疾病进展时间（ TTP）缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRmCR时间CR是获得长期生存的重要预测指标 :缓解越深，至疾病进展时间（ TTP）越长，预示总体生存越长Martinez-Lopez J et al. Blood. 2011;118:529-53417年时的总生存率： CR组患者为 35%； nCR/VGPR/PR组患者为 11%移植后的时间（年）GEM/PETHEMA研究组回顾性 研究 证实 ：对于 初治移植 患者 , 缓解 质量 与 远期生存密切相关长期 CR患者具有治愈的可能研究证实 ：对于 初治非移植 患者，缓解越深，生存获益越 大Gay F, et al. Blood. 2011;117(11):3025-3031. 3项随机欧洲临床研究 （ GISMM-2001,GIMEMA 及 HOVON） 患者人群： 1175名新诊断的 MM患者， 65岁或者年轻但不适合进行 SCT的患者 治疗 方案： MP（ n = 332）， MPT （ n = 332）， VMP（ n = 257）， VMPT-VT （ n = 254） 获得 CR的患者生存获益显著优于 VGPR和 PR者时间（月） 时间（月）无进展生存率1.00.80.60.40.20.00 24 48 72 总生存率1.00.80.60.40.20.00 24 48 72 CRVGPRPRCRVGPRPR基于移植的药物选择思考对于移植候选人v 治疗方案在诱导阶段至少达到 VGPR以上的缓解，之后才能通过 ASCT和后续的巩固治疗使得患者获得深度的缓解和长期的优质生存 v 诱导治疗 取得尽可能深的缓解（ 追求 CR/nCR,甚至 sCR,mCR）将给患者带来远期的生存获益v 方案不影响干细胞的采集 ，无论本次治疗是否选择进行移植，应为患者保留移植的可能性对于非移植候选人v 治疗方案在初始治疗时让患者达到尽可能深的缓解 (追求 CR/nCR,甚至sCR,mCR)，使得患者可以获得长期的优质生存目 录 骨髓瘤新药作用机制的对比与启示 初治移植患者新药数据更新与对比 初治非移植患者新药数据更新与对比 硼替佐米独特药物特性和临床获益硼替佐米基础 方案显著提高移植受者的缓解率和缓解质量Cavo M, et al. Blood. 2011 Jun 9;117(23):6063-6073Stewart AK et al. blood.2009,114(27);5436- 54432013 EHA: Meta-分析 : ASCT前诱导方案含硼替佐米 versus 不含硼替佐米方案 4个随机 III期 RCT临床研究 (n=1572)的结果 :含硼替佐米 versus 不含硼替佐米方案研究名称 研究终点 硼替佐米方案 (n=787) 不含硼替佐米方案 (n=785)IFM 2005-01 诱导后的CR+nCRBortezomib-dex (n=240) VAD(n=242) HOVON-65/GMMG-HD4 PFS PAD (n=413) VAD(n=414) PETHEMA GEM05MENOS65* 诱导后和 ACST后的 CR r VTD (n=130) TD (n=127) GIMEMA MIM-BO2005 诱导后的CR+nCRVTD(n=241) TD (n=239) *该研究包括第三个诱导方案组 : VBMCP/VBAD followed by bortezomib1.Harousseau JL. Et al . J Cin oncol 2010,28.4621-92. Sonneveld P. et al J Cin oncol 2012.30 2946-553.Rosiol L, et al. Blood 2012,120:1589-96.4.Cao M, et al Lancet 2010,376: 2075-85 Sonneveld, et al. IMW 2013 (Abstract 0-11), oral presentation硼替佐米诱导方案组：诱导后和 ASCT后的反应率显著高于对照组P grade 2 6% 1% grade 2 5% 1% 0.04 Beneficial effect of bortezomib consolidation on response improvement and PFSMellqvist et al. Blood 2013; 121(23): 4647-4654 Median follow-up: 38 monthsPFS: 硼替佐米巩固 vs 不巩固Results: 硼替佐米单药巩固延长 PFS(Nordic Myeloma Study Group NMSG 15/05 trial)PFS: VGPR vs PR Mellqvist et al. Blood 2013; 121(23): 4647-4654 Beneficial effect of bortezomib consolidation on patients achieving at least VGPR after ASCTASCT后是否需要维持治疗？哪些患者？q 所有患者？q 未获得 CR的患者？q 高危细胞遗传学患者？q 长期维持治疗带来是风险？（ SPM增加？）q 是否会诱导耐药克隆？维持治疗的结果还不肯定：沙利度胺维持治疗的研究结果作者 使用维持治疗后PFS有显著改善使用维持治疗后 OS有显著改善复发后生存Spencer 有 有(3年随访 )所有组均相类似Attal 有 随访至 39月时有优势，但在随访至 5.7年后无显著差异所有组均相类似Barlogie 有 有（随访 7.2年）沙利度胺暴露后 OS降低Lokhorst 有 无 沙利度胺暴露后 OS降低Morgan 有 无 沙利度胺暴露后 OS降低Stewart 有 无 沙利度胺暴露后 OS降低Spencer et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1788-1793; Attal et al. Blood 2006; 108: 3289-3294; Barlogie et al. N Engl J Med 2006; 354: 1021-1030; Blood 2008; 112: 3115-3121; J Clin Oncol 2010; 28: 1209-1214 Lokhorst et al. Blood 2010; 115: 1113-20; Morgan et al. ASH 2011 (abstract 993), oral presentation; Stewart et al. ASH 2010 (Abstract 39), oral presentation Spencer et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1788-1793; Attal et al. Blood 2006; 108: 3289-3294; Barlogie et al. N Engl J Med 2006; 354: 1021-1030; Blood 2008; 112: 3115-3121; J Clin Oncol 2010; 28: 1209-1214 Lokhorst et al. Blood 2010; 115: 1113-20; Morgan et al. ASH 2011 (abstract 993), oral presentation; Stewart et al. ASH 2010 (Abstract 39), oral presentation 来那度胺维持治疗 研究显示，来那度胺组与安慰剂组相比， PFS及 TTP有获益，但 OS结果不一致。 使用来那度胺维持后 SPM发生率增加 1Attal et al. N Engl J Med 2012;366(19):1782-91 2McCarthy et al. N Engl J Med 2012;366(19): 1770-1781；研究方案 病例 治疗方案 结果 SPMPFS 4年 OS N(%)IFM2005-O21307 来那度胺 41个月 73% 26(8)307 安慰剂 23个月 75% 11 (4)P 0.001 P=0.8TTP 死亡CALGB 1001042231 来那度胺 46 个月 n=35 18 (8) 229 安慰剂 27 个月 n=53 6 (3) P 0.001 P=0.03硼替佐米的维持治疗Study details n Treatment OutcomeHOVON 65 MM/GMMG-HD41 413 PAD/HDM/BortezomibPFS 35mOS Median not reachedHR=0.77(0.60-1.00) p=0.049Median follow-up: 41 months 414 VAD/HDM/Thalidomide 28m p0.001PETHEMA/GEM 89 VT SignificantPFS benefit forOS not significantlydifferentbetween armsMedian follow-up: 34.9 months87 Thal VTp0.000990 Interferon-2b 1 Sonneveld, et al. JOC 2012 30(24) 2946-29552Roaind et al. ASH 2012 (Abstract 334), oral presentation2013EHA：硼替佐米在 ASCT后维持治疗研究（ GEM05MENOS