重症医学资质培训-抗菌药物的合理应用

抗菌药物在 ICU的应用原则昆明医学院附属二院 SICU 黄青青要 点 ICU合理使用抗菌药物的重要性 抗菌药物 PK-PD参数与临床指导意义 抗菌药物的应用原则2抗菌药物抗菌药物的发现和临床应用是过去 50年来细菌感染的发病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但随之而来的一个潜在问题就是抗菌药物的广泛应用，尤其是滥用，使得细菌耐药性迅速增加。3耐药菌的出现MRS 耐苯唑西林，对 Vaco敏感性降低PRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌VRE 耐万古霉素的肠球菌VRSA 耐万古霉素的金葡菌ESBL 产生超广谱 -Lac 酶的 KPN和 EcoAmpC 持续高产 AmpC酶的阴沟、肠杆菌和弗 劳地枸橼酸杆菌等Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌4不合理应用抗菌药的后果 另据报告：我国每年约 20万例死于药物不良反应，其中 40%系滥用造成； 我国每年约 3万儿童因不合理用耳毒性药物致聋，其中 95%以上由于应用了氨基糖苷类药； 1998年统计我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费 RMB7亿。5警惕 滥用 抗生素使用不当 无指征预防使用抗生素 窄谱还是广谱抗生素 疗程的影响 用药剂量、次数合理应用抗生素！6治疗胜算概率 病情的分层 ? 起始正确 ? 把握使用时间 ?7临床抗感染治疗 经验性治疗（初始治疗） 针对性治疗（抗病原微生物治疗 ）8初始适当治疗应考虑的原则 ICU患者的特殊状况 区域微生物学和细菌耐药情况 药物代动力学和药效学 联合治疗的必要性9ICU患者的特殊状况 原发病的治疗与控制； 伴随有器官功能不全存在； 免疫抑制； 激素治疗； 感染的严重程度； 既往抗生素使用。10抗菌药物的 PK/PD参数与给药方案优化给药方案三要素 药物 人体 致病菌药代学 /药效学 (PK/PD)11抗菌 药物药代动力学知识 药代动力学和药效学的基本概念 药动学 /药效学（ PK/PD） 原则 PK/PD参数对给药方案的临床指导意义12药代学特点药代学特点药代学：血药浓度经时变化的动态规律药代学：血药浓度经时变化的动态规律 (ADME)；关键：是否达到有效浓度和足够时间关键：是否达到有效浓度和足够时间 感染部位感染部位时间 -血浆浓度变化曲线13血药浓度 -时间曲线14药物分布的参数 表 观 分布容 积 （ Vd） ：是指静脉注射一定量药物（ D）待分布平衡后，按测得的血药浓度（ Co）计算该药所占的血浆容积。 分配系数（ K） ： 组织 和血 浆 中的 K值越大，表示药物在组织中分布越多。 血浆蛋白结合率。15药物分布的特点药 物的水溶性或脂溶性高低与血 浆 或 组织 蛋白 结 合程度 对药 物 Vd会 产 生 显 著影响。 药 物脂溶性愈低，蛋白 结 合率愈高，易保留于血 浆 ，Vd相 对较 小，如磺胺 类 ，青霉素 类 ， 头孢 菌素类 等。反之， Vd较 大，如氟 喹诺酮类 ，大 环 内酯类 等，体内分布广泛。 16蛋白结合率与药物的毒性 当抗菌 药 物血 浓 度 过 高 时 ，血 浆 白蛋白的 结 合呈 饱 和状 态 ，其蛋白 结 合率会降低。 两种 药 物可能 竞 争性 结 合同一蛋白而 发 生置 换现 象而 另一 种 药物浓度增加而 导 致毒 性反应 。 血清白蛋白 过 低 (2 2.5g )时 ，抗菌 药 物的蛋白 结 合率也会降低。 17药效学特点尽管药物动力学可以准确地解释药物浓度和时间的关系，但却不能解释改变药物浓度对病原菌的影响。这个缺点被 80年代发展起来的药效学所克服，药效学是研究药物、宿主和抗菌作用之间的一门科学。药物浓度与效应之间的关系药物浓度与效应之间的关系 (疗效疗效 /副作用）；副作用）；关键：关键： 是否达到有效杀菌，不产生耐药。是否达到有效杀菌，不产生耐药。18评价抗菌药物疗效的主要指标q 评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：q临床疗效，即临床治疗愈率或有效率q病原菌的清除q 目前认为 病原菌的清除 更为重要，其与抗菌药物对病原菌的最低抑菌浓度（ MIC） 和给药方案有关19抗菌药物 PK/PD综合参数 血药浓度 -时间曲下面积（ AUC）； 药物的达峰浓度（ Cmax）； AUIC：指给药 24h内的 AUC与 MIC比值； T MIC； AUC MIC； 抗生素后效应（ PAE）。20PK/PD原则 根据杀菌活性对抗菌药物进行分类q 第一大类：时间依赖型l 一旦浓度达到一个阈值，即使再增加浓度，杀菌速度和程度也保持相对稳定。l 杀菌活性的饱和状态在药物浓度超过 MIC4-5倍处l 此类代表药物： 内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素和万古霉素。21与时间依赖型有关的 PK/PD参数q与时间依赖型药物杀菌活力有关的 PK/PD参数是 T MIC，即血药浓度达到或超过 MIC持续的时间占 2次给药间期的百分比。22PK/PD原则 根据杀菌活性对抗菌药物进行分类 第二大类：浓度依赖型 药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加，杀菌速度和程度也增大，并且持续的抗菌效应（ PAE）倾向于延长，而这个延长的倾向也与其浓度相关。 此类代表药物： 氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等 2324-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpointAntibiotic concentrationMIC TimeArea under the curve to MIC ratioPeak to MIC ratioPK/PD原则 浓度依赖型的抗生素 PK/PD重要参数24PK/PD参数对给药方案的临床指导意义 提高抗菌活性 降低耐药性发生 降低药物的毒性25根据 PK/PD原则制定给药方案已知药物的 PD参数和药物对细菌的 MIC值药 物 参数 给药 次数内 酰 胺 类 血 药浓 度超 过 MIC的 时间 至少 为 2次 给药间 期的 50%，以使 T MIC的 时间 尽可能的 长1日多次 给药大 环 内 酯类 （不包括阿奇霉素）治 疗 敏感性 较 差的 细 菌感染 时应 使血 药浓 度持续 高于 MIC，多次 给药阿奇霉素、四 环 素类 及糖 肽类应 使 AUC24/MIC75。 由于本 类药 物有 较长 的抗生素后效 应 （ PAE）每日 给药 1-2次。无需持 续 静脉滴注氨基苷 类 应 使 Cmax/MIC8 1日 1次 给药氟 喹诺酮类 治 疗严 重感染 时应 AUC24/MIC125，Cmax/MIC8； 治 疗 肺炎 链 球菌肺炎 时AUC24/MIC应为 25-63每日 给药 次数不宜多26举 例 氨基糖苷类的传统给药方案将日剂量分 2次 -3次，根据 PAE理论改为 1次给药，既可提高峰浓度，又可显著降低谷浓度及其在体内的蓄积，大量的动物实验和临床研究表明，这种新方案既可提高疗效，又可减轻其耳、肾毒性。治疗指数较窄的药物，应该进行血药浓度监测，以使治疗更安全、有效。 27抗菌药物的联合应用 病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。 不能有效控制的混合感染。 不能有效控制的严重感染。 需长时间治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌感染。 降低毒性大的抗菌药物剂量。28联合用药注意事项联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，抗菌谱应尽可能广，如青霉素类、头孢菌素类等其他 内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素 B与氟胞嘧啶联合。联合用