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1抗肿瘤细胞毒成分的评价研究抗肿瘤细胞毒成分的评价研究l 第一章第一章 绪论绪论l 第二章第二章 毒理学基本概念毒理学基本概念l 第三章第三章 毒性作用机制毒性作用机制l 第四章第四章 抗肿瘤细胞毒成分的一般毒性及抗肿瘤细胞毒成分的一般毒性及其研究方法其研究方法l 第五章第五章 抗肿瘤细胞毒成分的特殊毒性及抗肿瘤细胞毒成分的特殊毒性及其研究方法其研究方法2抗肿瘤细胞毒成分的评价研究抗肿瘤细胞毒成分的评价研究l 第六章第六章 抗肿瘤细胞毒成分抗肿瘤细胞毒成分 靶器官毒性作用靶器官毒性作用 免疫毒理学专论免疫毒理学专论血液系统毒理学专论血液系统毒理学专论肝脏毒理学专论肝脏毒理学专论肾脏毒理学专论肾脏毒理学专论l 第七章第七章 抗肿瘤新药临床前安全性评价抗肿瘤新药临床前安全性评价3抗肿瘤细胞毒成分的评价研究抗肿瘤细胞毒成分的评价研究第一章 绪 论哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心4主要内容：主要内容：l 药物毒理学的基本概念l 药物毒理学的研究领域和内容l 抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法l 药物毒理学几个重要历史事件l 药物毒理学发展简史51.1 药物毒理学的基本概念药物毒理学的基本概念l 毒理学是研究化学因子、物理因子和生物毒理学是研究化学因子、物理因子和生物因子与生物机体的有害交互作用的科学因子与生物机体的有害交互作用的科学6什么是药物毒理学？什么是药物毒理学？是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。毒理学药物毒理学是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。7l 药物毒理学 （ drug toxicology)： 是研究是研究药物对生命有机体有害作用的科学。药物对生命有机体有害作用的科学。l 研究人类在应用药物防病治病过程中，研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；致死作用；l 同时也研究对机体有害作用的发生、机同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学制、结果及危险因素的科学l 包括新药临床前安全性评价，临床试验包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。及临床合理用药等方面。81.2 药物毒理学研究的领域和内容药物毒理学研究的领域和内容l1、描述性毒理学、描述性毒理学l 考虑药物毒性的结果，为药物安全性评考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。布蓄积；毒性作用的量效试验）。9l2、机制毒理学、机制毒理学l 通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。生毒性的机制。l3、应用毒理学、应用毒理学l 法医毒理学法医毒理学 ,临床毒理学临床毒理学 ,环境毒理学环境毒理学 ,职职业毒理学业毒理学10药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。药物毒理学的基本目的： 认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据； 以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。11药物是一把双刃剑致病药理学 药物毒理学安全合理用药Pharma-cology治病Pharmaceutical Toxicology12药物毒性反应按与药理作用的相关性药物毒性反应按与药理作用的相关性可分为四类可分为四类l 第一类：与产生药效的药理作用密切相关l 实际上是药理作用的延伸或扩大，往往是因剂量过大或异常敏感引起的药理作用类毒性反应l 如：抗凝药过量引起出血，降糖药过量引起休克13l 第二类：与药效无关的药理作用引起l 如抗生素引起血液、肝、肾毒性l 有时与第一类很难区别l 第一类、第二类毒性反应在临床前药理学研究常见，占大多数14l 第三类：从已有的药理作用不能预测l 是组织损伤后产生的物质或代谢物的毒性作用引起l 如某些药物引起免疫调节因子的合成、释放或降解，从而引起免疫毒性15l 第四类：药物引起的超敏反应或变态反应，绝大部分与免疫系统损伤有关l 根据免疫介导因子的不同分为四种lA. IgE介导的速发型过敏反应，主要症状为荨麻疹、过敏性休克、支气管哮喘、胃肠道和皮肤过敏，较多见lB. IgG介导的细胞毒性或溶细胞型免疫反应，主要症状为溶血性贫血、粒细胞减少或血小板减少性紫癜等。16lC.有 IgG、 IgM介导的免疫复合物型或血管炎型免疫反应，主要毒性症状为局限性肝炎、血管炎、肾炎等。lD.有 T细胞介导的迟发性过敏反应，主要毒性症状为接触性皮炎171.3 抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法 体内实验法（体内实验法（ In Vivo Test）：）： 多用于检测多用于检测抗肿瘤药物的一般毒性抗肿瘤药物的一般毒性 急性毒性实验急性毒性实验 亚急性毒性实验亚急性毒性实验 亚慢性毒性实验亚慢性毒性实验 慢性毒性实验慢性毒性实验18抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法体外实验法（体外实验法（ In Vitro Test）：）： 利用游利用游离器官、培养细胞或细胞器进行毒理离器官、培养细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于机体急性毒性作用的学研究，多用于机体急性毒性作用的初步筛选，作用机制和代谢转化过程初步筛选，作用机制和代谢转化过程的深入研究。的深入研究。19抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法20抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法人体观察（人体观察（ Human Toxicology）：）：临床毒理学临床毒理学通过中毒事故的处理和治疗通过中毒事故的处理和治疗人体志愿者试验：低浓度、短时间、人体志愿者试验：低浓度、短时间、轻度、可逆轻度、可逆21流行病学研究（流行病学研究（ Epidemiological Study）：描述性流行病学调查：提出病因假设、描述性流行病学调查：提出病因假设、已知病因了解严重程度已知病因了解严重程度分析性流行病学调查：验证假设，确定分析性流行病学调查：验证假设，确定因果关系因果关系抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法22抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法23241.4 药物毒理学几个重要历史事件药物毒理学几个重要历史事件l 历史上有不少新药因未进行或没有完整、科学规范进行安全性评价而产生严重危害的事件l1935-1937年 美国 二硝基酚减肥引起白内障，并造成骨髓抑制导致 177人死亡；二甘醇磺胺酏（ yi）剂（ 未经批准，采用二甘醇代替酒精 ）造成急性肾功能衰竭而导致107人死亡，均是这些药物未做任何安全性评价就上临床而造成的惨剧25由于药物毒理学研究不规范、不完整或不由于药物毒理学研究不规范、不完整或不科学而引起的药害事件有：科学而引起的药害事件有：l1954-1956年，法国的有机锡胶囊事件引起 207人视力障碍，其中 102人死亡 当时急性毒性实验仅观察 24h，不仅 LD50不准确，而且让人误以为毒性不大，因为24h内不能出站神经毒性症状，如果按现在要求观察 7-14d，则此悲剧就可以避免26l1959-1962年，举世震惊的 “反应停 ”惨案 因为实验动物选择不当，仅用大鼠、小鼠而未用敏感的兔、猴，造成万名婴儿畸形l1937-1959年美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆流产，结果使 600多名女婴发生生殖器男性化 人们不重视动物实验结果而造成的，其实早在 1939年就报道化学合成的孕激素分子结构与雄性激素类似，可使后代雌性动物雄性化27l 当然药物的临床前毒理学研究也尤其不可克服的局限性，影响因素较多，所以预测临床的安全性是有一定风险的l 如现代药物毒理学研究一般来说都比较规范、完整、科学，但让有部分新药在上临床后因严重毒性而撤出市场，有的虽然仍可以上市应用，但被标一严重警告字样28l 如 20世纪 70年代的普萘洛尔（心得宁），因全球每年有近 100万例引起眼 -皮肤 -黏膜综合征而被停止销售l 被成为 20世纪 70年代的 “反应停事件 ”，即维 A酸引起婴儿心脏畸形l20世纪 90年代替马沙星引起病人溶血性贫血而导致肾衰，被撤出市场29l 到了 21世纪初，被淘汰的上市药品依然不断l 降脂药西立伐他汀钠可引起横纹肌溶解，盐酸苯丙醇胺（