药品（西药）质量研究与质量标准制定的技术要求1

药品（西药）质量研究药品（西药）质量研究与质量标准制定的与质量标准制定的技术要求技术要求原原 料料 药药 物物原料药物在化学结构原料药物在化学结构或组份确证后，应对其理或组份确证后，应对其理化性质、纯度、含量（效化性质、纯度、含量（效价）测定进行研究，在此价）测定进行研究，在此基础上制定能保证药品安基础上制定能保证药品安全有效、科学合理的质量全有效、科学合理的质量标准。标准。一、名称一、名称包括中文名、汉语拼音包括中文名、汉语拼音名和英文名。名和英文名。中、英文名称参见国家中、英文名称参见国家药典委员会编篡的中国药药典委员会编篡的中国药品通用名称。品通用名称。二、有机药物的结构式二、有机药物的结构式按照世界卫生组织按照世界卫生组织（ WHO ） 拟订的拟订的 “药品化药品化学结构式书写指南学结构式书写指南 ”绘制。绘制。三、分子式与分子量三、分子式与分子量凡组成明确的单一化合物，以及凡组成明确的单一化合物，以及主成分已明确的多组分抗生素，均应主成分已明确的多组分抗生素，均应列出分子式。分子式中的元素符号按列出分子式。分子式中的元素符号按国际上的惯例排列，除国际上的惯例排列，除 C排在首位，排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金排在第二位外，其他元素（包括金属元素）均应按元素符号的英文字母属元素）均应按元素符号的英文字母顺序依次排在其后，原子数写在该元顺序依次排在其后，原子数写在该元素符号的右下侧。素符号的右下侧。分子量按最新国际原子分子量按最新国际原子量表计算，最终数值书写至量表计算，最终数值书写至小数点后第二位。小数点后第二位。混合物或组分不定者，混合物或组分不定者，一般不列分子式与分子量。一般不列分子式与分子量。四、含量限度四、含量限度化学合成药，或检测办法完善可以保化学合成药，或检测办法完善可以保证其质量的单一提取物应写出其化学名。证其质量的单一提取物应写出其化学名。含量限度是指按规定的测定方法测得含量限度是指按规定的测定方法测得本品应含本品应含 “有效物质有效物质 ”的限度。为了能正确的限度。为了能正确反映药品的含量，一般换算成干燥品的含反映药品的含量，一般换算成干燥品的含量，并按检查项下所规定的量，并按检查项下所规定的 “干燥失重干燥失重 ”或或 “水分水分 ”分别写成分别写成 “按干燥品计算按干燥品计算 ”或或 “按无水按无水物计算物计算 ”。含量限度，除用含量限度，除用 “效价测定效价测定 ”的抗生素的抗生素或生化药品采用效价单位表示外，其他用或生化药品采用效价单位表示外，其他用 “含量测定含量测定 ”的药品均以含有效物质的百分数的药品均以含有效物质的百分数表示。含量限度一般应规定有上、下限，其表示。含量限度一般应规定有上、下限，其数值一般应准确至数值一般应准确至 0.1% ，当含量的高限不，当含量的高限不得超过得超过 101.0% 时，可不写出上限。时，可不写出上限。含量限度的百分数均系指重量百分数含量限度的百分数均系指重量百分数，不必写上，不必写上 “（ g g） ”， 但对液体或气体药但对液体或气体药品，其含量百分数之后应加注品，其含量百分数之后应加注 “（ g g） ”或或“（ ml ml） ”， 使之更为明确。使之更为明确。五、性状五、性状应分别描述药品的外应分别描述药品的外观色泽、臭味、结晶形状观色泽、臭味、结晶形状，和一般的稳定情况及物，和一般的稳定情况及物理常数。理常数。1、对于外观的描述，气或液体一般用、对于外观的描述，气或液体一般用 “无色无色 ”，固体药物用，固体药物用 “白色白色 ”或或 “类白色类白色 ”，尽，尽量避免用特殊的形容词如琥珀色等，有色药量避免用特殊的形容词如琥珀色等，有色药物应根据应有的色泽加以描述。物应根据应有的色泽加以描述。臭，是指药品本身所固有的，不包括因臭，是指药品本身所固有的，不包括因混有不应有的残留有机溶剂而带入异臭，具混有不应有的残留有机溶剂而带入异臭，具有特有味觉的药品，必须加以记述，如酸、有特有味觉的药品，必须加以记述，如酸、辣、等，但毒药、剧药、麻醉药可不作辣、等，但毒药、剧药、麻醉药可不作 “味味 ”的记述。的记述。凡有引湿、风化、遇光变质等与贮藏条凡有引湿、风化、遇光变质等与贮藏条件有关的性质均应择要记述。件有关的性质均应择要记述。2、溶解度、溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度，在其溶剂选择上，应尽量反映药品的纯度，在其溶剂选择上，应尽量采用与药品溶解特性密切相关、与精制、质采用与药品溶解特性密切相关、与精制、质量测定、制剂处方与工艺有关的溶剂，一般量测定、制剂处方与工艺有关的溶剂，一般采用药典凡例中分等级的方式（极易溶解、采用药典凡例中分等级的方式（极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶），品种应简化，并避免使用昂不溶或不溶），品种应简化，并避免使用昂贵或不常用的溶剂，在酸或碱性溶液中的溶贵或不常用的溶剂，在酸或碱性溶液中的溶解度放在最后，所用酸或碱性溶液要明确注解度放在最后，所用酸或碱性溶液要明确注明名称和浓度（不要用稀酸或稀碱）可列表明名称和浓度（不要用稀酸或稀碱）可列表：表表 1 溶解度测定结果溶解度测定结果溶剂溶剂 称量称量 溶剂体积溶剂体积 溶质与溶剂比溶质与溶剂比 溶解情况溶解情况 结论结论水水 0.96g 0.8ml 1:0.9 完全溶解完全溶解 极易溶解极易溶解乙醇乙醇 0.98g 5ml 1:5 完全溶解完全溶解 易溶易溶丙酮丙酮 0.95g 160ml 1:160 完全溶解完全溶解 微溶微溶异丙酮异丙酮 1mg 10ml 1:10000 不完全溶解不完全溶解 几乎不溶几乎不溶性状项下记述的外观、臭、味性状项下记述的外观、臭、味 ,是一是一种感观规定种感观规定 ,正文品种中仅作一般性描述正文品种中仅作一般性描述 ,没有确切的法定检验方法没有确切的法定检验方法 ;USP和在和在“Geneial Notices”中虽均列有中虽均列有 “气味的检气味的检查方法查方法 ”，但明确指出气味仅是说明性的，但明确指出气味仅是说明性的，不构成法定标准的组成部分。，不构成法定标准的组成部分。 USP自自20版起，已将版起，已将 “性状性状 ”和和 “溶解度溶解度 ”自正文自正文品种中删去，而汇总列于全书后部的参品种中删去，而汇总列于全书后部的参考表中，并说明它们不是纯度的标准和考表中，并说明它们不是纯度的标准和检查方法，不作为法定标准。检查方法，不作为法定标准。我国考虑到药品的外观性状与我国考虑到药品的外观性状与其质量间有一定关联，可对药品的其质量间有一定关联，可对药品的质量作出初步评价，故在中国药典质量作出初步评价，故在中国药典的正文中仍予以保留，但在凡例中的正文中仍予以保留，但在凡例中明确明确 “遇有对药品的晶型、细度或遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严格控制时，应在溶液的颜色需作严格控制时，应在检查项下另作具体规定。检查项下另作具体规定。对于药品的溶解度，尤其是在出现对于药品的溶解度，尤其是在出现明显异常的情况时，应进一步研究以发明显异常的情况时，应进一步研究以发现问题（如有机碱的盐，因在成盐工艺现问题（如有机碱的盐，因在成盐工艺中加入酸量不足，而影响在水中的溶解中加入酸量不足，而影响在水中的溶解度）；溶解度在一定程度上反映药品的度）；溶解度在一定程度上反映药品的纯度，这与纯度，这与 BP和和 USP的的 “不作法定要求不作法定要求 ”有所不同，并明确有所不同，并明确 “遇有对在特定溶剂中遇有对在特定溶剂中的溶解性能需作严格控制时，应在检查的溶解性能需作严格控制时，应在检查项下另作具体规定，如甲醇溶液的澄清项下另作具体规定，如甲醇溶液的澄清度（奋乃静）。度（奋乃静）。3、物理常数、物理常数 （相对密度、馏程、熔点、（相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、粘度、酸值、皂化值、凝点、比旋度、折光率、粘度、酸值、皂化值、羟值、碘值、吸收系数）羟值、碘值、吸收系数）是检定药品质量的重要指标，应根据该药品是检定药品质量的重要指标，应根据该药品特性或检定的需要，选载有关的物理常数，一般特性或检定的需要，选载有关的物理常数，一般固体药品需测定熔点、吸收系数、晶型等。液体固体药品需测定熔点、吸收系数、晶型等。液体药品要测定沸程、相对密度、粘度、折光率等。药品要测定沸程、相对密度、粘度、折光率等。具有手性中心的药品如系天然物提取的单体或合具有手性中心的药品如系天然物提取的单体或合成拆分得单一旋光物，应测定比旋度并证明其光成拆分得单一旋光物，应测定比旋度并证明其光学纯度，如属油脂类药品，除相对密度、折光、学纯度，如属油脂类药品，除相对密度、折光、熔点等外，还要测定其酸值、碘值、羟值、皂化熔点等外，还要测定其酸值、碘值、羟值、皂化值等。值等。物理常数的测定结果，不仅对药品具有鉴别物理常数的测定结果，不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯杂程度，因而数值范围规意义，也反映药品的纯杂程度，因而数值范围规定必须明确并切合实际，不要用定必须明确并切合实际，不要用 “约约 ”字。制订理字。制订理化常数范围则是以临床用药品（化常数范围则是以临床用药品（ 3 - 5批）测得的批）测得的数据为依据而制订，研究时尽量查阅国内外的现数据为依据而制订，研究时尽量查阅国内外的现行版药典及文献资料或国外对照药品的实测值进行版药典及文献资料或国外对照药品的实测值进行比较。行比较。物理常数测定必须用精制品，测定方法应按物理常数测定必须用精制品，测定方法应按中国药典附录进行测定，在操作中另有特殊要求中国药典附录进行测定，在操作中另有特殊要求应注明经过按规定方法的检定，并注明仪器型号应注明经过按规定方法的检定，并注明仪器型号，各常数至少应测定三次。，各常数至少应测定三次。 熔点熔点已知结构的化学原料药，熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一。根据熔点是重要的物理常数之一。根据熔点、熔距，可鉴别、检查该药品的纯、熔距，可鉴别、检查该药品的纯杂程度熔点范围一般为杂程度熔点范围一般为 3 4 ，个别品种可放宽至个别品种可放宽至 6 ； 熔距不可过熔距不可过宽，一般不超过宽，一般不超过 2 。测定熔点的药品，应是在熔点以下遇热时的晶型不转测定熔点的药品，应是在熔点以下遇热时的晶型不转化，其初熔点和终熔点易于判断的品种；对于熔点在化，其初熔点和终熔点易于判断的品种；对于熔点在200 以上并同时分解的品种，一般可不订入质量标准中以上并同时分解的品种，一般可不订入质量标准中；对于熔点难以判断或熔融同时分解的药品，以及一、二；对于熔点难以判断或熔融同时分解的药品，以及一、二类新药的熔点，应用类新药的熔点，应用 DSC或或 TG热分析予以辅佐；对熔融热分析予以辅佐；对熔融同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色、产生气同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色、产生气泡等，通常当供试品在毛细管中开始局部液化，出现液滴泡等，通常当供试品在毛细管中开始局部液化，出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度时的温度，作为熔融分解温度失全部液化时作为全熔温度时的温度，作为熔融分解温度；对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发；对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（气泡很快上窜，色泽明显变深），有时固相消失生突变（气泡很快上窜，色泽明显变深），有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。熔点数值的精度一般度。熔点数值的精度一般 1 ，也可书写至，也可书写至 0.5 。 吸收系数（吸收系数（ E ） 化合物对光的选择性吸收波长化合物对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，将其列入性状项下，不仅可考查药品的质量，并可作之一，将其列入性状项下，不仅可考查药品的质量，并可作为其制剂含量或溶出度测定中选用为其制剂含量或溶出度测定中选用 E 值的值的 依据。因此，凡依据。因此，凡制剂的含量测定采用制剂的含量测定采用 E 计算的紫外分光光度法，而其原计算的紫外分光光度法，而其原料药的含量测定因根据精密度的要求而采用其他方法（中和料药的含量测定因根据精密度的要求而采用其他方法（中和法、非水法）的品种，均应在原料药的性状项下增订法、非水法）的品种，均应在原料药的性状项下增订 “吸收吸收系数系数 ”，用于测定吸收系数的供试品应为精制品，应同时测，用于测定吸收系数的供试品应为精制品，应同时测定定 2份，应尽可能采用其制剂的含量测定中的条件，使原料份，应尽可能采用其制剂的含量测定中的条件，使原料药的含量标准能与其制剂相适应。所用溶剂，除应满足该物药的含量标准能与其制剂相适应。所用溶剂，除应满足该物质光学特性的需要外，还应考虑质光学特性的需要外，还应考虑 “易得、价廉、低毒易得、价廉、低毒 ”的原则的原则，避免使用甲醇等低沸点、易挥发的溶剂；对于极性化合物，避免使用甲醇等低沸点、易挥发的溶剂；对于极性化合物，水是一种廉价的溶剂，也可考虑用，水是一种廉价的溶剂，也可考虑用 0-1mol/me氢氧化钠溶氢氧化钠溶液或缓冲液等，供试品溶液与制备要强调定量稀释；液或缓冲液等，供试品溶液与制备要强调定量稀释；我国创制的或只有文献记载，国内我国创制的或只有文献记载，国内外药典未收载的药品的吸收系数测定，外药典未收载的药品的吸收系数测定，应按照中国药品标准操作规范的方应按照中国药品标准操作规范的方法，应至少用五台不同型号的仪器测定法，应至少用五台不同型号的仪器测定，测定的数据经统计学处理，其平均值，测定的数据经统计学处理，其平均值确定为该品种的吸收系数，其限度范围确定为该品种的吸收系数，其限度范围一般为平均值的一般为平均值的 3% ， E 较小时，也较小时，也可放宽至可放宽至 5% ，一般采用三位有效数。，一般采用三位有效数。测定结果可列表，见表测定结果可列表，见表 3。测定注意事项测定注意事项A. 测定的供试品应为精制品，水分应另取样测定，扣除测定的供试品应为精制品，水分应另取样测定，扣除干燥失重，并应同时测定干燥失重，并应同时测定 2份。份。B. 参照中国药典附录分光光度法项下的仪器校正的检定参照中国药典附录分光光度法项下的仪器校正的检定方法，对所用的五台不同型号的分光光度计进行全面检定，方法，对所用的五台不同型号的分光光度计进行全面检定，所用的容量仪器及天平应经过检定。所用的容量仪器及天平应经过检定。C. 测定所用的溶剂，其吸收度应符合规定。吸收池应于测定所用的溶剂，其吸收度应符合规定。吸收池应于临用时配对。临用时配对。D. 称取供试品时，其称量准确度应按中国药典规定要求称取供试品时，其称量准确度应按中国药典规定要求，供试品溶液应配制成高低二个浓度，高浓度溶液的吸收度，供试品溶液应配制成高低二个浓度，高浓度溶液的吸收度在在 0.6 0.8之间，低浓度溶液的吸收度在之间，低浓度溶液的吸收度在 0.3 0.4之间，同台之间，同台仪器测定的仪器测定的 2份结果，对平均值的偏差应不超过份结果，对平均值的偏差应不超过 0.3% ，否则，否则应重新测定，应注明测定时的温度，并考察溶液的稳定性。应重新测定，应注明测定时的温度，并考察溶液的稳定性。吸收系数（吸收系数（ E ） 测定测定溶液浓度溶液浓度 浓溶液浓溶液 稀溶液稀溶液（ ug/ml） 12.6 11.4 6.3 5.7A吸收度吸收度测定值测定值 E A E A E A E A E仪器型号仪器型号岛津岛津 UV-265 0.664 556 0.654 558 0.330 556 0.325 554上分上分 751型型 0.670 560 0.671 563 0.332 558 0.327 555PE6 0.668 558 0.670 559 0.331 559 0.329 561北京通用北京通用PU-1901 0.674 553 0.668 554 0.329 554 0.328 560北分北分WFZ800-D 2 0.672 552 0.669 555 0.330 556 0.329 561 E 平均值平均值 =555 n=20 RSD=0.89% 旋光度或比旋度旋光度或比旋度此项是反映手性化合物及其纯度的此项是反映手性化合物及其纯度的主要指标，并可用于制剂的含量测定，主要指标，并可用于制剂的含量测定，凡具有光学异构体的药品在性状项下的凡具有光学异构体的药品在性状项下的物理常数中应作比旋度规定，测定时应物理常数中应作比旋度规定，测定时应注明温度、浓度、溶剂对比旋度的影响注明温度、浓度、溶剂对比旋度的影响，操作中如有特殊要求应注明，中国药，操作中如有特殊要求应注明，中国药典一般规定典一般规定 20 .589nm.限度范围数值的限度范围数值的精度要求，应准确至精度要求，应准确至 0.01。 凝点凝点系指一种物质由液体凝结系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不为固体时，在短时间内停留不变的最高温度，药品的纯度变变的最