肝功能不全患者抗菌药物剂量调整

肝功能不全患者抗菌药物剂量调整赣南医学院第一附属医院钟 斌肝功能不全的分类及病因注意： 多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障碍，因为肝细胞具有 强大再生能力 。这种能力与其重要功能相适应。指 标异 常 程 度 记 分1 2 3肝性脑病 无 1 2 3 4腹水 无 轻 中度以上血清胆红素(mol/L) 34. 2 34.2 51.3 51.3血清白蛋白 (g/L) 35 28 34 28凝血酶原时间 (秒 ) 14 15 17 18Child-Pugh肝脏疾病严重程度记分与分级 注： A级： 5 6分， B级 7 9分， C级 10 15分肝性脑病临床分期一期（前驱期）： 轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，可有扑翼样震颤。二期（昏迷前期）： 以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。三期（昏睡期）： 以昏睡和精神错乱为主。四期（昏迷期）： 神志完全丧失，不能唤醒。临床表现由轻到重：性格行为轻微改变 精神错乱行为异常昏睡昏迷糖肽及其他类药动 学特点 肝功能不全 剂 量 调 整万古霉素 PB 55%， 药 物 经 肝 脏 代谢 ， 80-90%在 24h内 经肾以原型排泄，少量随胆汁和乳汁排泄。可出 现 黄疸，肝 酶 升高，慎重 给药：肝功能 损 害患者可加重功能 损 害替考拉宁 PB 90-95%，在体内很少代 谢 ， 80%以上在 16内以原型 经肾 排出。无需 调 整 剂 量利奈 唑 胺 PB 31% ， 50-70%的 药 物在肝 脏 代 谢 ，代 谢 物无 显著活性， 肾 排泄率 为 80-85%。轻 、中度肝功能不全不推荐 调 整 剂量（ Child-Pugh分 级 A、 B级 ）；尚未 评 价重度肝功能不全者的 药 代 动力学替加 环 素 PB 71-89%， 药 物不被广泛代 谢 ，代 谢产 物不到 给药 量的 10%， 经 胆汁和 肾的排泄率分 别约为 59%和33%， 22%的 药 物以原型经肾 排泄。 排泄途径主要为 其原型及代 谢 物的胆汁分泌。轻 、中度肝功能不全无需 调 整 剂 量； 重度肝功能不全者（ Child-Pugh分级 C级 ） 应 慎用 药 并 检测 治 疗 反 应，推荐 剂 量：静脉 给药 ，初始100mg，随后 25mg q12h举 例n 急性重症胰腺炎患者n 胆红素： TBIL 82.8umol/L， DBIL 61.0umol/L， IBIL 21.8umol/Ln 白蛋白： ALB 39.0g/Ln 出凝血： PT 16.2， INR 1.38， APTT 44.9，TT 18.2， Fbg 2.55g/Ln 给予替加环素首剂 100mg， 50mg q12h指 标异 常 程 度 记 分1 2 3肝性脑病 无 1 2 3 4腹水 无 轻 中度以上血清胆红素(mol/L) 34. 2 34.2 51.3 51.3血清白蛋白 (g/L) 35 28 34 28凝血酶原时间 (秒 ) 14 15 17 18该患者 Child-Pugh分级 注： A级： 5 6分， B级 7 9分， C级 10 15分 （ 8-11）不良反应n 治疗 3天后早晨患者腹部及双下肢出现片状红色皮疹， PT 66.7s， INR 5.23， APTT 测不出， TT 测不出， Fbg 2.99g/L n 说明书不良反应： APTT、 PT延长， INR升高n 国外有文献报道1 Herwig Pieringer, Bernhard Schmekal, Georg Biesenbach, Erich Pohanka. Severe coagulation disorder with hypofibrinogenemia associated with the use of tigecyclineJ. Annals of Hematology. 2010, 89(10):1063-1064.相关研究n 一项研究对 10位轻度肝功能损害患者（ Child-Pugh分级 A级）、 10位中度肝功能损害患者（ Child-Pugh分级 B级）、 10位重度肝功能损害患者（ Child-Pugh分级 C级）与 23位年龄和体重相匹配的健康对照受试者进行比较n 轻度肝功能损害患者中替加环素的单剂量药代动力学分布未发生改变n 中度肝功能损害 患者（ Child-Pugh分级 B级）中替加环素的系统 清除率减少 20%， 其 半衰期延长 23%n 重度肝功能损害 患者（ Child-Pugh分级 C级）中替加环素的系统 清除率减少 55%，其半衰期延长 43%。可能机制n 替加环素与核糖体 30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体 A位而抑制细菌蛋白质合成n 替加环素也可抑制人体内蛋白质合成，如肝脏合成的凝血因子等n 肝功能损害时清除率减少 55%，半衰期延长 43%n 药物在肝脏蓄积，加重不良反应其他药物n 亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及哌拉西林他唑巴坦主要以原形经肾排泄，无需调整剂量，用药时需监护肝功能n 环丙沙星、左氧氟沙星主要经肾排泄，但严重肝功能不全需调整剂量，用药时需监护肝功能n 莫西沙星 50%经肝胆系统排出，轻中度无需调整剂量，重度应用尚无资料n 头孢哌酮肝胆系统排出 40%，重度时应减量罗继名 ,徐萍 .肝功能不全患者抗菌药物的选择 , 中南药学 ,2006,4(1):73 74王明贵 .肝病与抗菌药物的应用 ,现代实用医学 ,2005,17(7):385-387唑类抗真菌药药动 学特点 肝功能不全 剂 量 调整氟康 唑 PB 低， 10%肝 脏 代 谢 ， 80%经肾 以原型随尿排泄。 肝功能 损 害慎用，肝硬化失代偿 避免使用。伊曲康 唑 PB 99.8%， 主要肝 脏 代 谢 ， 羟基伊曲康 唑 活性相当。 给药 量的 3-18%以原形随 粪 便排泄，低于 给药 量的 0.03%以原形 经肾 排泄。无活性的代 谢产 物在 1周内随尿液（ 35%）和 粪 便（ 54%）排泄。慎用，肝硬化患者生物利用度降低，半衰期延 长 ， 调 整 剂 量。伏立康 唑 PB 58%， 主要肝 脏 代 谢 ， N-氧化物，在血 浆 中 约 占 72%，少于2%的 药 物以原形随尿排出， 还可 经 胆汁排泄，但程度不明。A B级 6mg/kg,q12h,给 两次维 持 2mg/kg,q12h，C级 避免使用，或 评 估受益 风险 后， 2mg/kg,q12h棘白菌素类药动 学特点 肝功能不全 剂 量 调 整卡泊芬 净 PB 97%， 主要在肝 脏 和血 浆 中清除， N-乙 酰 化和水解 缓 慢代谢 ，影响本 药 血 浆 清除的主要机制是 药 物分布而不是排出或生物 转 化。用 药 27日后， 肾脏 和粪 便的排泄量分 别 占 给药总 量的 41%和 35%，其中少于 10%的药 物以原形尿排。A级 无需 调 整 剂 量B级 70mg首 剂 ， 35mg/d维 持C级 首 剂 及 维 持均 35mg/d米卡芬 净 PB 99%， 肝 脏 代 谢 ， 给药 量的15%以原形 经肾 排泄， 71%粪便排泄。有研究提示， B级对 本 药 的清除率增加，但此 药动 学改 变 可能不具 临 床相关性，提示不必 调 整 剂量，至少起始用 药 不必，但 应 考虑监测 血 药浓 度及肝功能；C级 尚无 资 料， 应 避免使用两性霉素BPB 91-95%， 药 物在体内 经肾缓 慢排出，每日有 给药 量的 2-5%以原形排除， 7日内有 给药量的 40%随尿排泄，停 药 后 药物随尿液排泄至少持 续 7周。可致肝毒性及黄疸，肝功能减退者更易致肝毒性， 严 重肝病者禁用。无需 调 整 剂 量问 题n 肝移植病人常规使用卡泊芬净预防真菌感染，首剂 70mg， 50mg/d维持n 如何评估患者肝功能？n 是否需要调整用药剂量？Leonor Periez-Prraga, Iciar Martnez-Lpez, Pere Ventay