胡国新《临床药理学》12第十二章退行性疾病的药物治疗

第一节第一节 帕金森病的药物治疗帕金森病的药物治疗第十章退行性疾病的药物治疗温州医科大学药理教研室 周红宇帕金森病帕金森病v 帕金森病（ Parkinsons disease, PD）又称震颤麻痹，是一种常见于中老年人的神经退行性疾病，以静止性震颤、运动迟缓和姿势反射障碍为典型临床特征。v 本病多发生在 50岁以后，约 3/4患者起病于 50 60岁之间，四肢震颤患者站立时呈低头屈背、上臂内收肘关节向外屈曲走路失去重心，呈前冲状，不能即时停步，称慌张步态。（一）帕金森病的发病机制 PD的病理特征：中脑黑质致密部(Substantia nigra par compacta, SNc)大量多巴胺 (Dopamine,DA)神经元选择性死亡和残存神经元内 Lewy小体形成。正常病人PD的病理生理机制： DA能神经元死亡导致纹状体 DA含量下降，而乙酰胆碱(Acetylcholine, Ach)含量却没有变化，致使 DA和 Ach递质失衡，从而产生少动强直症状。黑质和纹状体有多巴胺能神经和黑质和纹状体有多巴胺能神经和胆碱能神经胆碱能神经 ,这两种神经在功能上相互这两种神经在功能上相互拮抗拮抗 ,共同调节运动机能共同调节运动机能 ,维持平衡状态维持平衡状态.当黑质中多巴胺神经元变性后当黑质中多巴胺神经元变性后 ,多巴胺多巴胺神经功能不足神经功能不足 ,而胆碱能神经占优势而胆碱能神经占优势 ,从从而出现震颤麻痹症状而出现震颤麻痹症状 .（二）抗帕金森病药物的作用环节(1)拟多巴胺类药 左旋多巴 +卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭(2)中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、卡马特灵（开马君）1.中枢抗胆碱作用较强 ,而外周抗胆碱作用约为阿托品的 1/10-1/2.不良反应 较阿托品少。2、对震颤麻痹 ,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差 ,对震颤、流涎作用明显。（ 1）轻症。（ 2）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。（ 3）对抗精神病药引起的震颤麻痹 (锥体外系反应 )有效。苯海索 (安坦 )左旋多巴【 体内过程 】v 口服左旋多巴后，通过芳香族氨基酸的 主动转运 系统从小肠迅速吸收，小肠中有其他氨基酸与之竞争主动转运系统（如高蛋白饮食）等，均可降低其生物利用度。v 吸收后，大部分在外周即被脱羧，转变成多巴胺。进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1% 。v 组织中形成大量多巴胺是造成不良反应的原因。若同时服用外周脱羧酶抑制剂（ 卡比多巴 ）可减少不良反应。 维生素 B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。作用与用途作用与用途 1、 抗震颤麻痹抗震颤麻痹 : 少量少量 (1%左右左右 )进入脑内的左旋进入脑内的左旋 多多巴巴 ,经多巴脱羧酶脱羧转变为多巴胺而经多巴脱羧酶脱羧转变为多巴胺而发挥作用发挥作用 ,余下大部分在脑外生成多巴余下大部分在脑外生成多巴胺引起不良反应胺引起不良反应 .作用特点：作用特点： 对多数患者有效对多数患者有效 ,对轻症对轻症 ,较年轻患较年轻患者疗效好者疗效好 . 改善肌肉僵直及运动困难效果较改善肌肉僵直及运动困难效果较好好 ,对肌震颤效果差对肌震颤效果差 . 对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效体外系反应无效 . 显效慢显效慢 ,1-6个月显示最大疗效个月显示最大疗效 .不良反应不良反应 1 胃肠反应胃肠反应 最常见最常见 ,消化性溃疡慎消化性溃疡慎用用 .2 心血管反应心血管反应 可出现体位性低血可出现体位性低血压压 ,心律失常心律失常 .3 不自主的异常运动和开关现象不自主的异常运动和开关现象 .4精神障碍精神障碍 不安不安 ,焦虑焦虑 ,失眠失眠 .药物相互作用药物相互作用 1 VitB6可增强多巴脱羧酶活性可增强多巴脱羧酶活性 ,故左旋多巴与故左旋多巴与 VitB6合用其外周不良反合用其外周不良反应增强应增强 .2 与外周多巴脱羧酶抑制剂与外周多巴脱羧酶抑制剂 - 甲甲基多巴肼或苄丝肼合用可增加疗效基多巴肼或苄丝肼合用可增加疗效 .3 抗精神病药抗精神病药 (如吩噻嗪类如吩噻嗪类 ,丁酰苯丁酰苯类类 )禁与左旋多巴合用禁与左旋多巴合用 ,因前者阻断因前者阻断 DA受体受体 .卡比多巴v -甲基多巴肼的左旋体，单独应用基本无药理作用。v 能抑制外周多巴脱羧酶的活性（不易通过血脑屏障） ，是左旋多巴的重要辅助药。v 将卡比多巴与左旋多巴按 1： 10的剂量合用，苄丝肼与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按 1： 4制成的复方制剂称美多巴 ， 应用于临床。溴隐亭v 半合成的麦角生物碱。多巴胺受体的激动剂，其疗效与左旋多巴相似。v 小剂量激动结节漏斗部的多巴胺受体，因此可减少催乳素和生长激素的释放。用于回乳、治疗催乳素分泌过多症和肢端肥大症等。培高利特 Pergolide；别名：硫丙麦角林，协良行， Celance。（ 1）作用与用途：本品为麦角碱衍生物，为多巴胺受体激动剂，能直接刺激黑质纹状体系统突触后神经的多巴胺 D1和 D2受体。与突触前的多巴胺合成及储存无关。主要由肾脏排泄。适用于原发性帕金森病或脑炎后帕金森综合征，通常作为左旋多巴、美多巴或信尼麦的辅助用药。（ 2）不良反应与注意事项： 不良反应可见精神错乱、异动症、幻觉、排尿疼痛、腹痛、恶心、便秘或腹泻、嗜睡、低血压、鼻炎。其他还见高血压、房性早搏和窦性心律失常等。 对本品或其他麦角衍生药物过敏者禁用。 本品可抑制乳汁分泌，哺乳期妇女不宜应用本品。 有心律不齐、精神疾病情况时应慎用。 本品常可降低血压，也见有升高血压，故服用本品期间应随访血压。 服药后可有嗜睡或眩晕，故不宜驾驶或做有危险性的工作。（ 3）用法与用量：制剂与规格：片剂， 0.05mg； 0.25mg； 1.0mg。口服，初始剂量每日 0.05mg， 2天后，每隔 2天增加 0.1 0.15mg，第 12天以后可每隔 2天增加0.25mg，直至获得理想的疗效为止。通常每日量分 3次服用。在调整本品剂量中，合用的左旋多巴、美多巴或信尼麦的剂量应按临床反应酌情减少。培高利特成人最大量可用至 5mg。喹尔利特 Quinagolide为一种作用于多巴胺 D2受体的多巴胺激动剂，与溴隐亭的作用相似。消除半衰期约为 17小时。用于治疗伴有高泌乳素血症的帕金森疾病，也用于治疗肢端肥大抑制泌乳和帕金森病。卡麦角林 Cabergoline:多巴胺激动剂，作用与溴隐亭类似。具有强而持久的抑制乳腺体分泌的作用。常口服用于与泌乳素有关的内分泌疾患。半衰期为 63 68小时。对于长期服用左旋多巴而出现的波动反应，应用本品可得到很大改善，大大减少 “ 关 ” 的时间。本药也是左旋多巴的良好辅助治疗药，减少左旋多巴用量罗匹尼罗 Ropinirole选择性多巴胺 D2受体激动剂，对年轻患者的早期疗效与左旋多巴相似，耐受性良好。也使用于左旋多巴治疗患者出现 “ 开关 “ 波动，可减少左旋多巴日总剂量的 20。司来吉兰 Selegiline；别名：丙炔苯丙胺，咪多比，克金平，优麦克斯， Eldepryl， L-Deprenyl， Jumex。 选择性 B型单胺氧化酶（ MAO B）不可逆性抑制剂，可阻断多巴胺的降解，也可抑制突触处 DA的再摄取延长多巴胺的作用时间。与左旋多巴合用，可增加左旋多巴的作用，并可减轻左旋多巴引起的运动障碍（开关效应）。本品适用于帕金森病，常作为左旋多巴，美多巴或信尼麦的辅助用药。较常见的不良反应有身体的不自主运动增加或其他精神改变、眩晕、失眠、口干、腹泻或呕吐等。与三环类抗抑郁药或选择性 5-羟色胺抑制剂合用可产生相互作用的不良反应。1.疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用但连用 6 8周后疗效逐渐减弱。周后疗效逐渐减弱。2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。的作用及较弱的抗胆碱作用。金刚烷胺帕金森病的药物治疗1、早期：轻微的、功能尚完善的患者，主要采取非药物治疗，以改变生活方式（多做主动运动、理疗、职业治疗、减少饮食中的动物蛋白）为主。若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则采用药物治疗。药物可选用金刚烷胺、司来吉兰、抗胆碱能药（针对震颤）。 2、中期：左旋多巴，多巴胺激动剂左旋多巴，COMT抑制剂。3、长期维持：左旋多巴为主，辅以司来吉兰、抗胆碱能药、 COMT抑制剂、金刚烷胺。4、