抗充血性心力衰竭药fbd5f1

抗充血性心力衰竭药 充血性心力衰竭病理生理学特点（熟悉） 治疗 充血性心力衰竭的药物（掌握）充血性心力衰竭 （ congestive heart failure， CHF） 又称慢性心功能不全，是一种多病因、多症状的的慢性综合征。是指在充分静脉回流的前提下，心排除量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态。临床上以组织血液灌注不足及体循环淤血和或肺循环淤血为主要特征。随着心血管系统疾病发病率的增高及人口老龄化， CHF发病逐渐增多，致残率和病死率都较高，药物治疗是 CHF的主要治疗手段。CHF的病理生理学特点一、 CHF时 心肌功能及结构的变化二、 CHF时 神经内分泌变化三、 CHF时 心肌肾上腺素 受体信号转导的变化CHF血流动力学心功 心排空 V淤血 (体 /肺循环 )肾血 钠水 血容量 V压 RAAS交感活性 迷走活性 血管收缩 HR 心负荷 室壁张力 耗氧 CO 强心苷CO 心 功 障碍（ 收缩功能 ， 舒张功能 ）输出量 血管收缩 神经激素 心肌 1受体 （ RAA ， CA）阻抗 心收缩力 顺应性 水钠潴留 顺应性 后负荷 血容量 心肌肥大、重构 血管肥厚、重构 静脉淤血 回心血量 前负荷 病因收缩物质 心肌肥大 结构破坏能量生成利用 能量代谢障碍钙 转运异常钙 内流 钙动员 钙结合障碍心肌收缩性减弱钙复位 延缓横桥解离 舒张负荷 心室舒张 心室内外因素心室顺应性 心室舒张顺应性异常心力衰竭治疗 CHF药物的分类一、 正性肌力药物正性肌力药物1、强心苷类：、强心苷类：2、非强心、非强心 苷类：苷类：1）儿茶酚胺类： 多巴胺多巴胺 多巴酚丁胺多巴酚丁胺2）磷酸二酯酶抑制药：米力农）磷酸二酯酶抑制药：米力农 氨力农氨力农二、减负荷药1、利尿药：、利尿药： 氢氯噻嗪、呋塞米等氢氯噻嗪、呋塞米等2、血管扩张药、血管扩张药 ：肼屈嗪、硝：肼屈嗪、硝 酸甘油、硝普钠酸甘油、硝普钠哌唑嗪哌唑嗪三、 RAAS抑制药：抑制药：1、血管紧张素、血管紧张素 转化酶抑制药转化酶抑制药 卡托普利等卡托普利等2、血管紧张素、血管紧张素 （ AT1） 受体拮抗药：氯沙坦受体拮抗药：氯沙坦3、醛固酮拮抗药：螺内酯四、四、 受体阻断药受体阻断药 ：美托洛尔、卡维洛尔等。：美托洛尔、卡维洛尔等。五、钙拮抗药：五、钙拮抗药： 氨氯地平等氨氯地平等强心苷类强心苷（ cardiac glycopsides） 是一类具有强心作用的苷类化合物。常用的有地高辛（ digoxin）， 其他尚有洋地黄毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷 K， 临床用于治疗心力衰竭和某些心律失常。【 体内过程 】1、 洋地黄毒苷脂溶性高、吸收好， T1/2达 57天， 属长效制剂，大多经肝代谢后经肾排出，小部分具肝肠循环 。2、 中效制剂地高辛口服生物利用度个体差异大，临床应注意调整剂量， T1/23336小时，大部分经肾排泄。3、短效制剂毛花苷丙和毒毛花苷 K口服吸收少，需静脉给药。【 药理作用及机制 】一、对心脏的作用1、正性肌力作用：强心苷对心脏具有高度选择性，能显著增加衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，解除心衰的症状。特点： 加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷，舒张期相对延长。 加强衰竭心肌收缩力的同时，不增加心肌耗氧量，甚至使耗氧量降低。 降低舒张期压力与容积，增加心输出量强心苷的作用机制NKANCEAP2K+3Na+K+iNa+iCa2+iNa+i Ca2+iNAK=Na+-K+-ATP酶AP=动作电位NCE=钠钙双向交换强心苷作用机制 抑制 Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用： 酶活性部分抑制（约 20 ） Na Na -Ca2+交换 内 Ca2+（ Ca2+内流、释放 ) 中毒机制 ： 酶活性抑制 30% 中毒 （心律失常） 细 胞内失 K+ 最大复极电位 细 胞内 Ca2+堆积 后除极与触发活动 （治疗量）（过量）接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导 抑制机制：强心苷与心肌细胞膜上的受体 Na -K -ATP酶结合并抑制其活性，导致钠泵失灵，使细胞内 Ca2 增加。治疗量强心苷抑制 Na -K -ATP酶，使细胞内 Na 量 增加，而 K 减少 ， 胞内 Na增多后通过 Na - Ca2 双向交换机制使 Na 内流 Ca2 外流 ，或使 Ca2 内流 Na 外流 ，最终使细胞内 Na Ca2 ， 肌浆网摄取 Ca2 增加， “以钙释钙 ”。2、减慢心率作用（负性频率， negative chronotropic action）强心苷心输出量 反射性兴奋迷走神经 增加心肌对迷走神经敏感性（阿托品对抗）心率 3、对传导组织和心肌电生理特性的影响强心苷兴奋迷走神经心房细胞K 外流 心肌细胞静息电位 0相除极速率 心房传导加快复极加速APD ERP窦房结细胞K 外流 治疗房扑时转为房颤的基础窦房结自律性 房室传导 房室结细胞浦肯野细胞抑制 Na -K -ATP酶 K 最大舒张电位 自律性为 强心苷中毒时室性心动过速或室颤的基础对心肌电生理的作用 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 降低 增高 传导性 减慢 有效不应期 缩短 缩短对心电图的影响 治疗量： T波压低，双相，倒置 ST-T波呈鱼钩状 P-R间期延长 （房室传导减慢） Q-T间期缩短 （复极加快，浦肯 野 纤维 、心室肌 APD缩短） P-P间期延长 （心率 ） 中毒量： 各种心律失常（ 二）对神经和内分泌的作用中毒剂量的强心苷可兴奋延髓极后区催吐化学感受区而引起呕吐；可兴奋交感神经中枢，引起快速性心律失常。其减慢心率和抑制房室传导与兴奋脑干副交感神经中枢有关能降低 CHF患者血浆肾素活性，对过度激活 RAAS系统产生抑制作用。（ 三）利尿作用强心苷对心功能不全着有明显利尿作用。 改善心功能 肾血流量及肾小球滤过 抑制肾小管 Na -K -ATP酶 Na 重吸收 对肾脏的作用 强心苷 CO 肾 血流量 Na+-K+-ATP酶 （肾小管细胞） Na+重吸收 利尿 抑制 RAAS活性 对血管的作用 正常人 收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少， 心衰病人 强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加（ 四）对血管的作用强心苷能直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升，此作用与交感神经系统及心排血量的变化无关。但 CHF患者用药后，因交感活性降低，故外周阻力下降，心排血量及组织灌流增加，动脉压不变或略升。【 临床应用 】 治疗慢性心功能不全：对多种 CHF均有疗效 对伴有心房纤颤或心室率快者 疗效最佳 。 对瓣膜病、风湿性心脏病（高度二尖瓣狭窄除外）、冠状动脉粥样硬化性心脏病和高血压性心脏病所致 CHF疗效较好。 对有机械性阻塞和有能量代谢障碍 CHF及肺源性心脏病、活动性心肌炎或严重心肌损伤 疗效较差 。 治疗某些心律失常 心房纤颤：心房纤颤的主要危害是心房过多冲动下传心室，引起心室率过快，导致循环障碍。强心苷通过兴奋迷走神经或对房室结的直接作用减慢房室传导，减慢心室率，增加心排血量。但对多数患者并不能终止心房纤颤 。 心房扑动：强心苷是治疗心房扑动最常用的药物心房扑动的冲动较强而规则，更易于传入心室，故心室率快且难控制。强心苷可不均一缩短心房的 ERP， 使扑动变为颤动。心房扑动：缩短心房肌 ERP，房扑 房颤 心室率 阵发性室上性心动过速：强心苷通过兴奋迷走神经，降低心房的兴奋性而治疗阵发性室上性心动过速。【 不良反应及防治 】强心苷的安全范围小，且生物利用度及对强心苷敏感性的个体差异大，故易发生毒性反应。心脏反应： 为强心苷最严重、最危险的不良反应 常见表现1、快速性心律失常：最多见及最早见的是室性早搏。机制：抑制 Na -K -ATP酶2、房室传导阻滞：机制 ： 兴奋迷走神经； 抑制 Na -K -ATP酶3、窦性心动过缓机制： 兴奋迷走神经，抑制窦房结胞内 Ca 2+ 后除极触发活动 胞内 K+ 最大舒 张电 位 自律性 、 传导 心律失常强心苷 抑制 Na+-K+-ATP酶 防治措施1、氯化钾是治疗强心苷中毒所引起的快速性心律失常的有效药物。钾离子能与强心苷竞争心肌细胞膜上 Na -K -ATP酶， 减少强心苷与酶的结合，从而减轻或阻止毒性的发生和发展。但钾离子与 酶的结合比强心苷与酶的结合疏松，故 钾离子只能阻止强心苷继续与心肌细胞的结合而不能将已与心肌细胞结合的强心苷置换出来，因此防止低血钾比治疗更重要。对并发心动过缓、传导阻滞的中毒禁用氯化钾，可使用阿托品治疗。2、对心律失常严重者应使用苯妥因钠。利多卡因可用于室性心动过速和室颤。另外，近年也有人主张用钙拮抗药治疗。3、国外应用地高辛抗体 Fab片段治疗严重地高辛中毒，每80mgFab可拮抗 1mg地高辛。胃肠道反应：是最常见的早期中毒症状表现：厌食、恶心、呕吐及腹泻等剧烈呕吐可致失钾而加重强心苷中毒。中枢神经系统反应表现：眩晕、头疼、失眠谵妄及 视觉障碍 为中毒的先兆，可作为停药的指征。【 给药方法 】1、全效量后再用维持量 为强心苷经典的给药方法，此法显效快，但易致强心苷中毒，临床已少用。2、每日维持量法 对病情不急 CHF， 目前倾向小剂量维持疗法，可减少中毒发生率。如地高辛每日 0.25 （ 0.1250.375 ）， 67日达稳定有效的血药浓度 。全效量法 （洋地黄量、负荷量，即有效控制症状的足 够剂 量）适用于急、重症（少用，中毒率达 20 ）每日维持量给药方法 地高辛 全效量 0.25mg tid2 维 持量 0.25mg /天 每日 维 持量 0.25mg /天 ， 6 7天达稳态浓度给药方法【 药物相互作用 】奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗药等能使地高辛血药浓度提高，合用时应减量。苯妥因钠能增加地高辛的清除而降低地高辛血药浓度。拟肾上腺素药可提高心肌自律性，使心肌对强心苷的敏感性增高，而导致强心苷中毒。排钾利尿药可致低血钾而加重强心苷中毒。血管紧张素 转化酶抑制药 及血管 紧张 素 受体拮抗药 一、血管紧张素 转化酶抑制药 （ ACEI) 卡托普利 （ captopril） 依那普利（ enalapril） 西拉普利（ cilazapril） 贝拉普利（ benazapril） 雷米普利（ ramipril）血管紧张素原 肾 素 Ang 缓 激 肽 PGI2、 NO ACE Ang 失活 肽 舒血管