免疫耐受 ppt课件

第十五章 免疫耐受（ Immunological Tolerance）内容提要概述：免疫耐受免疫耐受的形成和表现免疫耐受的机制免疫耐受与临床医学免疫 正 应答 指机体免疫系统对外来抗原进行应答， 产生免疫应答的产物 ，破坏、清除抗原。免疫 负 应答（不应答） 是指免疫系统对体内组织细胞表达的自身抗原不应答， 不产生应答产物 ，不能将抗原破坏清除的免疫应答。 体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫免疫耐受免疫耐受无应答无应答免疫原免疫原正免疫应答正免疫应答负免疫应答负免疫应答耐受原耐受原免疫应答免疫应答免疫耐受（ immunological tolerance） ：指对抗原特异应答的 T细胞与 B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及 /或特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。耐受原 （ toleragen） 诱导免疫耐受的抗原免疫耐受的特点： 特异性只对特定的抗原不应答，对不引起耐受的抗原，仍能进行良好的免疫应答。免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答 免疫耐受抗原刺激 需要 需要抗原特异性 + +免疫记忆 + + 免疫反应 强 无效 应 排斥异己 保护自身 同异免疫耐受和免疫正应答两者 均是 免疫系统的重要功能：对 自身抗原 的耐受，避免发生自身免疫病；免疫系统对 外来抗原或内源新生抗原 应答，执行抗感染、抗肿瘤的防卫功能。免疫应答与免疫耐受的平衡实际上是 “ 阴 ” 与 “ 阳 ”的平衡，保持免疫系统的 自身（内环境）稳定 （ homeostasis） 。免疫耐受不同于 免疫抑制药物 引起的对免疫系统的 普遍的抑制作用。免疫耐受： 特异性 无免疫应答 ,机体仅对某一特定抗原无应答或低应答，但对其他无关抗原仍保持正常免疫应答能力，不影响适应性免疫应答的整体功能。应用免疫抑制药物引起的免疫抑制：对免疫系统普遍抑制， 非特异性 无免疫应答， 无抗原特异性 ，对 所有 抗原均呈无应答或低应答。 第一节 免疫耐受的形成及表现 先天耐受：胚胎期，不成熟的 T、 B细胞接触自身抗原或外来抗原，形成对所接触抗原的免疫耐受。这种耐受可持续终生。 后天耐受：受多种因素影响导致免疫系统原本对此抗原应答的能力消失，这种耐受待影响因素消失后可恢复。一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受胚胎期在新生期二、后天接触抗原导致的免疫耐受同一种 抗原，因 条件不同 ，既可是免疫原 也可以 是耐受原。一种物质引起免疫应答的 条件 ：l易被 APC摄取l同时含有 T细胞表位、 B细胞表位l在 APC中经消化产生的多肽适于和 MHC结合l专职 APC为 T细胞活化提供双信号l活化的 Th细胞为 B细胞提供辅助信号l活化的 T、 B细胞周围具有适于其增殖分化的细胞因子微环境（一）抗原因素与后天免疫耐受1、抗原剂量Mitchison于 1964年报道，用不同剂量的牛血清白蛋白（ BSA） 接种给小鼠，发现注射低剂量（ 10-8 M） 不引起 Ab产生高剂量（ 10-5 M） 不引起 Ab产生适宜 剂量（ 10-7 M） 高水平的 Ab产生Mitchison把低剂量、高剂量引起的耐受分别称为 “低带耐受 ” 和 “ 高带耐受 ” 。低带耐受 抗原过少，使 T、 B细胞活化 第一信号不足 。以 T细胞活化为例， APC表面必须有 10-100个相同的抗原肽 -MHC分子复合物，与相应数目的 TCR结合后，才能使 T细胞活化，低于此数目，不足以使 T细胞活化。 高带耐受 抗原过多，则 诱导应答细胞凋亡 ， 或 可能诱导 抑制性 T细胞 活化，抑制免疫应答。T细胞和 B细胞诱导耐受的不同特点诱导耐受 Ag剂量 耐受持续时间 T细胞 较易 低 长 （数月数年）B 细胞 较难 高 短 （数周） 2、抗原的类型及剂型和后天免疫耐受 ： 可溶性蛋白抗原中存在单体分子和聚体分子。单体分子 容易引起耐受，因为 蛋白单体不易被 M吞噬处理，不能被 APC提呈， T细胞不能被活化。（佐剂）聚体分子 容易 激发 免疫应答，因为 蛋白聚合体易被 M吞噬处理和提呈，在 Th的辅助下， B细胞产生相应 Ab。3、抗原免疫途径和后天免疫耐受 ：免疫耐受诱导 ：口服静脉腹腔肌肉皮下皮内口服 Ag时， 可在 胃肠道诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层细胞发生 免疫应答 ，产生分泌型 IgA， 在形成粘膜局部免疫的同时，却导致全身免疫耐受， 这种现象称为 “ 耐受分离 ” (split tolerance)。4、抗原持续存在和后天免疫耐受 ：在 无 活化的 APC提供的 共刺激信号 下，单纯被自身抗原反复刺激的特异应答 T细胞，易发生 活化后凋亡 ，致对自身抗原的特异耐受。 5、抗原表位特点和后天免疫耐受 ：抗原 不同部位的决定基，其作用不同 ，可诱导或抑制免疫应答，能诱导 Treg细胞 活化的抗原表位，称为 “ 耐受原表位 ” 。例如：以鸡卵溶菌酶（ HEL） 蛋白免疫 H-2b小鼠，表现为免疫耐受。而如果将 HEL氨基末端的 3个氨基酸去除，再给小鼠注入，就可刺激小鼠产生抗 HEL抗体。这是因为 HEL的 N端 氨基酸构成能诱导 Treg细胞 活化的表位，而 C端 氨基酸构成诱导 Th细胞 活化的表位。 6、抗原变异与后天免疫耐受病原体抗原变异可引起免疫耐受。病原体抗原变异，不仅使原有免疫力失效，也会因变异而产生 模拟抗原 ，这类抗原能与特异应答的 T及 B细胞抗原受体结合，却 不能 产生使细胞活化的第一信号，而使细胞处于免疫耐受状态。（二）机体方面的因素与后天免疫耐受每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免疫应答程度和耐受程度。 p发育程度或年龄耐受的诱导一般在 胚胎期 最易， 新生期 次之， 成年期 最难。p动物种属和品系大鼠和小鼠较易诱导耐受，在胚胎期和新生期均易诱导成功。兔、有蹄类、灵长类仅在胚胎期较易诱导耐受。同一种属不同品系动物诱导耐受的难易程度也有很大差别。第二节 免疫耐受机制（ mechanism of immune tolerance）根据免疫耐受 形成时期 不同分为中枢耐受 （ central tolerance） 是指在 T、 B细胞 发育过程中 ，遇到自身抗原所形成的耐受。外周耐受 （ peripheral tolerance） 是指 成熟的 T及 B细胞，遇到内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受。两类耐受诱因和形成机制有所不同。 一、中枢耐受机制 ： 免疫细胞在中枢器官的阴性选择 未成熟 T与 B细胞 在胸腺与骨髓发育过程中，其 TCR及 BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽 -MHC分子或自身抗原呈高亲合力结合，则启动凋亡程序，引发 阴性选择 ，即 克隆清除 。l T细胞的分化发育 发育过程： 双阴性细胞（ DN,CD4-CD8-）双阳性细胞（ DP， TCR+CD4+CD8+）阳性选择 （获得 MHC限制性）和 阴性选择 （获得自身耐受）成熟的单阳性细胞 (CD4T和 CD8T细胞）复习 T、 B细胞的分化发育 阳性选择： DP细胞 TCR与胸腺皮质上皮细胞表面的 MHCI/II类分子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4的 SP细胞；不能结合或高亲和力结合的DP细胞发生凋亡。 阴性选择 :