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文档简介
甲状腺激素和抗甲状腺药THRYOID HORMONES AND ANTITHROID DRUGS范天黎郑州大学基础医学院药理学教研室概概 述述甲状腺主要由甲状腺泡构成,是人体内最大的内分泌腺 中国 -公元前七世纪有记载,称为 瘿病 ;-隋朝名医巢元方指出瘿病发病和水土地理环境密切相关;-晋代名医首先提出用含碘量高的昆布和海藻治疗甲状腺肿。-初步印象:瘿是体内缺碘所致。-公元前 3世纪有人试用割瘿探索手术治疗。历史 国外 - 1656年由 Wharton命名为甲状腺。- 1785年 Parry描述甲亢临床表现;- 1835年将 甲亢命名为 Graves disease - Gull描述 甲低,目前称为 Gulls disease.- 1891年 Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿,- 1914年 Kendall提得结晶化的甲状腺素( T4)- 1926年 Harington证明了 T4的分子结构,- 1952年 Gross及 Pitt-Rivers报道了活性更强的 T3。Kendall甲状腺分泌合成的激素-甲状腺素( T4)-三碘甲腺原氨酸( T3)-降钙素 ( calcitonin)甲状腺疾病发病率高-甲状腺大小和形状改变;-甲状腺分泌激素发生改变。甲状腺结节 单纯性甲状腺肿药物及分类硫脲类硫脲类碘及碘化合物碘及碘化合物放射性碘放射性碘受体阻断药受体阻断药甲状腺激素、促甲状腺激素抗甲状腺药第一节 甲状腺激素甲状腺激素是维持机体正常代谢促进生长发育所必须的激素甲状腺激素由甲状腺球蛋白 (TG)的酪氨酸残基经碘化、耦联而成。包括甲状腺素( T4)和三碘甲状腺原氨酸( T3)构效关系构效关系 环 3 位和 5位的碘参与受体的结合。( 环)( 环)甲状腺素( T4)三碘甲状腺原氨酸( T3) 反式三碘甲状腺原氨酸( rT3)环 5 位上碘妨碍受体结合,使活性降低。该位脱碘使 T4在外周组织变为 T3, 故T3作用强于 T4环 5 位脱碘可变为无活性的反向 T3甲状腺激素合成、贮存、分泌和调节甲状腺激素合成、贮存、分泌和调节1.碘的摄取人每天从 食物和水 中大约摄取 100200ug碘,约1/3进入甲状腺,甲状腺含碘总量 800ug,占全身碘量 90%。临床上常用 摄取放射性碘的能力 来检查与判断甲状腺的功能状态。图 1 Na+-I-同向转运体及甲状腺滤泡细胞碘转运示意图甲状腺滤泡细胞从血中摄取碘( I-)的过程,是通过 “ 碘泵 ”的主动转运过程。碘泵 I-( 滤泡上皮细胞)血 I-2.碘的活化与酪氨酸碘化I -碘活化过氧化物酶I2, I+ + 酪氨酸 碘化TGMITDIT 活性碘主要与甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基结合,残基上的 H可被 I原子取代或碘化,即碘化过程如果抑制酪氨酸碘化, T3、 T4合成受阻。所以临床上可治疗甲亢:硫脲类,碘及碘化物。一硫脲类一硫脲类3. 耦联MIT+DIT T3过氧化物酶 DIT+DIT T4过氧化物酶T3形成主要在蛋白质的近羧基末端T4形成主要在蛋白质的近氨基末端生成的 T3、 T4仍在 TG分子以胶质的形式储存腺泡腔内 (细胞外 )储量较大,可供机体利用 50120天,所以使用抗甲状腺药物时,需要较长时间才能奏效。4. 释放T3、 T4(TG)蛋白水解酶T3、 T4( 血)一大剂量碘剂正常人每日分泌 T3/T4约为 1/10;但在缺碘或甲亢时 T4为 7090g, T3为 1530g36%T4脱碘生成 T3T3(游离型)、 T4(结合型), T35T4甲亢时 T4合成及外周组织中 T4转化成 T3均增加,T3增加更为显著,有时只有 T3升高而 T4正常。TG分子量大,不易进 入循环5. 调节促甲状腺激素( TSH)促甲状腺激素释放激素( TRH)下丘脑垂体前叶一一甲状腺T3、 T4下丘脑 -垂体前叶 -甲状腺轴自身调节:甲状腺本身具有适应碘的供应变化,调节自身对碘的摄取以及合成与释放 T3、 T4的能力(即随着碘的改变而改变)异常调节:由于甲亢与自身免疫异常有关,甲亢患者血中可出现一些免疫球蛋白物质,血中含有刺激甲状腺免疫球蛋白 (TSI)小结生理、药理作用生理、药理作用1.维持正常生长发育生理、药理作用生理、药理作用促进蛋白质合成及骨骼、促进蛋白质合成及骨骼、 CNS、 胎肺生长胎肺生长发育。调节几种生长因子的合成和分泌发育。调节几种生长因子的合成和分泌不足呼吸窘迫综合征新生儿呆小病(克汀病)幼 儿粘液性水肿成 人试验:蝌蚪变青蛙2.促进代谢和产热 物质氧化,物质氧化, 耗氧,耗氧, 基础代谢率,使基础代谢率,使产热产热 而又不能很好的利用而又不能很好的利用甲亢:三大物质分解代谢 病人怕热多汗消瘦、易饥和乏力,骨质疏松、贫血。甲低:病人怕冷、皮肤干燥无汗冠脉硬化发生率 ,钠水潴留 ,细胞间液 并聚集大量的清蛋白和粘蛋白形成粘液性水肿3.提高机体交感 -肾上腺系统的反应性兴奋兴奋 CNS兴奋交感神经:可增加兴奋交感神经:可增加 受体数目,如心血管效应受体数目,如心血管效应急躁、震颤,神经过敏, HR,心排出量 , BP说话行动迟缓 记忆力 ,HR 心排出量 ,作用机制作用机制图 2 甲状腺激素 核受体介导作用核受体介导作用 示意图核受体介导效应核受体介导效应非基因效应非基因效应体内过程体内过程口服易吸收,生物利用度和血浆蛋白结合口服易吸收,生物利用度和血浆蛋白结合率均较高。率均较高。T4易受肠内容物影响、严重粘液水肿须肠外易受肠内容物影响、严重粘液水肿须肠外给药,作用弱且慢、给药,作用弱且慢、 t1/2 8d。 T3游离量为游离量为 T4的的10倍,作用快、强、短,倍,作用快、强、短, t1/2 2d肝、肾线粒体内脱碘后与葡萄糖醛酸或硫酸肝、肾线粒体内脱碘后与葡萄糖醛酸或硫酸结合随尿排出,可通过胎盘和乳汁。结合随尿排出,可通过胎盘和乳汁。临床应用临床应用1 甲状腺功能低下甲状腺功能低下粘液性水肿昏迷治疗立即静注 T3并加用足量 GC,苏醒后改为口服,若无注射剂可给与 T3片剂灌胃。呆小病 预防为主 呆小病粘液性水肿 : 一般服用甲状腺素片,从小剂量开始,一般服用甲状腺素片,从小剂量开始,逐渐增加到足量。逐渐增加到足量。 2-3周后如果周后如果 BMR恢复正常,可逐渐减为恢复正常,可逐渐减为维持量。维持量。粘液性水肿2 单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿伴结节单纯性甲状腺肿治疗单纯性甲状腺肿治疗缺碘者缺碘者 补碘补碘 原因不明原因不明 甲状腺素甲状腺素3 其他其他甲亢患者服用抗甲状腺药后加服 T4能减轻突眼、甲状腺肿大及防止甲状腺功能低下等甲状腺癌术后应用 T4,减少复发T3抑制试验:鉴别诊断。摄碘率下降 50%以上为单纯性甲状腺肿,摄碘率下降小于 50%为甲亢n 甲亢症状,重者见腹泻、呕吐、发热、脉 搏快且不规则,乃至心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛。n 防治: 小剂量开始至足量,监测基础代谢率。过量应立即停药,以受体阻断药对抗,停药一周后可再从小剂量开始用药。不良反应不良反应主要用于治疗甲亢,分为硫脲类,碘化物,放射性碘以及 -受体阻断药。第二节 抗甲状腺药历史 甲状腺肿形成的机制的研究始于观察到饲以卷心菜的家兔经常出现甲状腺肿,主要是由于卷心菜中有硫氰酸离子的前体。后来发现磺胺脒和苯硫脲可造成甲状腺肿,他们的初始作用是抑制甲状腺激素的合成。一、硫脲类一、硫脲类 ( thioureas)硫脲类硫脲类甲硫氧嘧啶(甲硫氧嘧啶( MTU)丙硫氧嘧啶(丙硫氧嘧啶( PTU)硫氧嘧啶类硫氧嘧啶类咪唑类咪唑类 甲巯咪唑(他巴唑)甲巯咪唑(他巴唑)卡比马唑(甲亢平)卡比马唑(甲亢平)【 分类 】【 药理作用与机制 】抑制甲状腺激素合成:影响酪氨酸碘化及 耦联,对已合成激素无效,改善症状需 2 3周、恢复基础代谢率需 1 2月。抑制外周组织 T4转化为 T3抑制免疫球蛋白生成:使血中甲状腺刺激性免疫球蛋白 而对因治疗。n 甲硫氧嘧啶口服易吸收、口服易吸收、 2h达峰、达峰、血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 75%,分布广、以甲状腺居多分布广、以甲状腺居多,可通过胎盘、乳汁中,可通过胎盘、乳汁中浓度高,肝代谢、肾排浓度高,肝代谢、肾排出,出, t1/2约约 2h。血浆血浆 t1/2约约 6 13h、甲状腺中有效浓、甲状腺中有效浓度维持度维持 16 24h
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