第十四章细胞分化

医学细胞生物学第十四章 细胞分化医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念 细胞分化 是指从受精开始的个体发育过程中 ,相同细胞的后代 ,在形态、结构和生理功能上发生稳定性差异的过程。 分化的主要标志 首先是细胞内开始合成新的特异性的蛋白质，接着分化中的细胞出现新组装生成的特异性亚细胞结构成份。 细胞分化的关键 :是由于基因选择性表达合成特异性蛋白质 ,导致了形态、结构和功能各异的细胞。医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念 一、多细胞生物个体发育的一般过程与细胞分化潜能 （一）动物胚胎的三胚层代表不同类型细胞的分化去向医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念 （二）细胞分化的潜能随个体发育进程逐渐 “缩窄 ” 细胞的 多能性 ：一个细胞具有发育成多种组织、器官的能力。如 :骨髓造血干细胞 细胞的 单能性 ：一个细胞只能发育某种组织、器官的能力。如 :生发层细胞医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念 （三）终末分化细胞的细胞核具有全能性医学细胞生物学 Dolly的标本和伊恩博士Dolly： 1996.7.5.世界上第一只克隆羊 Dolly由英国爱丁堡大学的伊恩博士研制成功， 2003.2.14.由于肺结核而被安乐死，它的标本于 2003年 4月 9日陈列于苏格兰首都爱丁堡国家博物馆。 医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念胚胎干细胞来源于内细胞群，内细胞群是早期胚胎（ 5-6天） 囊胚的一部分。将内细胞群的细胞取下培养即为胚胎干细胞。医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念医学细胞生物学医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念 二、细胞决定与细胞分化 个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前就已确定了未来的发育命运，并向特定方向分化，细胞预先做出的分化选择，称之为 细胞决定 。 细胞决定是发育潜能逐渐限制的过程，即基因选择表达的过渡阶段医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念 （一）细胞决定先于细胞分化并制约着分化的方向 胚胎移植实验 细胞决定的因素： 1.卵细胞的极性与早期胚胎细胞的不对称分裂 2.发育早期胚胎细胞间的相互作用医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念 （二）细胞决定具有遗传稳定性 已决定未分化细胞可以多次移植、传代之后仍保留其最初的决定状态。 有时也有一些细胞会发生转决定。 From NIH Bulletin on Stem Cell Biology (/staticresources/info/scireport/PDFs/chapter4.pdf)医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念 三、细胞的去分化和转分化 （一）细胞分化具有高度稳定性 正常生理条件下，已分化为某种特异的、稳定类型的细胞一般不可能逆转到未分化状态或者成为其他类型的分化细胞。 （二）已分化的细胞可发生去分化 某些条件下，分化了的细胞基因活动模式也可发生可逆性的变化，又回到未分化状态。 植物细胞可在培养条件下重新分化为完整植株。 高等动物细胞有些可以发生部分去分化。医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念 （三）特定条件下已分化的细胞可转分化为另一种类型的细胞。 高度分化的动物细胞从一种分化状态转变为另一种分化状态。 肾上腺嗜铬细胞 交感神经元 水母横纹肌 平滑肌 神经元 成纤维细胞 /脂肪细胞 肌细胞 神经元 血细胞 /脂肪细胞医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念 四、细胞分化的时空性 时间：一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构和功能 空间：同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能。医学细胞生物学第一节 细胞分化的基本概念 五、细胞分裂与细胞分化 细胞分裂为细胞分化的基础 1.早期胚胎细胞的不对称分裂所引起的细胞质中转录因子的差异影响着分化进程 2.细胞分化发生与 G1期， G1期长短决定了分裂速度和分化过程。所以分裂速度和分化过程负相关。医学细胞生物学第二节 细胞分化的分子基础 一、基因组的活动模式 （一）基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律 1.基因组本身并未随细胞分化发生不可逆性改变，细胞核仍然是全能的。 2.不同基因按时空顺序选择性表达，造成了细胞表型的不同。 管家基因： 编码维持细胞生存所必须的蛋白，存在于所有分化类型的细胞中。 奢侈基因： 编码的蛋白质仅存在于特定分化的细胞中，赋予了分化细胞的不同特征。 （二）基因组改变是细胞分化的特例 有些分化细胞的基因组发生了扩增、丢失、重排等，并不是细胞分化的普遍规律。医学细胞生物学第二节 细胞分化的分子基础 二、胞质中的细胞分化决定因子与传递方式医学细胞生物学第二节 细胞分化的分子基础医学细胞生物学第二节 细胞分化的分子基础 三、基因选择性表达的转录水平调控 （一）组织细胞特异性转录因子和活性染色质结构区决定了细胞特异性蛋白的表达 组织细胞特异性转录因子：特定基因或一系列组织特异性基因所需要，在一个或很少的几种细胞类型中存在的转录因子。 活性染色质结构的特异调控区：如 b珠蛋白上游的基因座调控区 (LCR)医学细胞生物学第二节 细胞分化的分子基础 （二）转录因子的顺序表达启动特定谱系细胞的分化 有些转录因子能同时调控几个基因的表达，使部分基因同时激活或关闭医学细胞生物学第二节 细胞分化的分子基础 有些转录因子的基因产物可起正反馈调节蛋白作用，使部分基因依次顺序表达。主导基因医学细胞生物学第二节 细胞分化的分子基础 （三）染色质成分的共价修饰制约基因的转录 1.DNA甲基化： 胞嘧啶被甲基化修饰，多在 CpG岛 启动子区域的甲基化导致转录活性降低 基因组印记：特定发育阶段和组织中，来自父母的一对等位基因中仅有一条被表达。 雌性 X染色体中一条失活与甲基化有关。 甲基化沉默基因表达的机制：干扰转录因子与启动子结合；结合特异的转录抑制因子；和染色质结构改变相关。医学细胞生物学第二节 细胞分化的分子基础可逆的 DNA胞嘧啶 甲基化是染色质凝聚的信号CpG岛上胞嘧啶被甲基化后，甲基化的胞嘧啶使引起染色质凝聚的蛋白结合在它周围。胞嘧啶 甲基化使转录下调。医学细胞生物学第二节 细胞分化的分子基础 2. 组蛋白乙酰化和去乙酰化： 组蛋白各亚基的头尾段均有许多氨基酸修饰位点，目前发现乙酰化修饰最多 乙酰化修饰的位点为 N端的赖氨酸 乙酰化修饰大多有利于基因转录，去乙酰化则抑制转录医学细胞生物学第二节 细胞分化的分子基础 （四）同源盒基因规划机体前后体轴的分化与发预蓝图 1.同源盒序列：在不同物种中广泛存在且高度保守的一段 180bp DNA序列，含有这段序列的基因被称为同源盒基因。 2.同源盒基因：一类转录调节因子，依靠同源盒序列和 DNA的特定序列结合，调控相应基因表达 3.同源盒基因决定了胚胎的前后轴及各主要区域器官的形态建成 4.同源盒基因按基因组上排列顺序依次表达医学细胞生物学第二节 细胞分化的分子基础 四、小 RNA在细胞分化中的作用 1. 20-30 nt左右的非编码 RNA，主要包括miRNA, siRNA等 2. 可在转录后水平与 mRNA相互作用，调节蛋白翻译水平，影响蛋白表达量 3. 广泛参与了细胞发育与分化的基因表达调控医学细胞生物学第三节 细胞分化的调节因素 一、细胞间相互作用与细胞分化的作用 （一）胚胎细胞间相互作用的主要表现形式是胚胎诱导 胚胎发育过程中，一部分细