第二讲重症肌无力

第二讲重症肌无力郑州大学内 容 重症肌无力的一般知识 重症肌无力的胸腺免疫学研究 重症肌无力治疗郑州大学郑州大学眼肌型重症肌无力，患儿右眼上睑下垂，新斯的明试验表现 郑州大学重症肌无力的概念重症肌无力 (Myasthenia Gravis, MG)是主要累及神经肌肉接头 (NeuroMuscular Junction, NMJ)处突触后膜上乙酰胆碱受体(Acetyl choline, AChR)， 主要由乙酰胆碱受体抗体 (Acetylcholine Receptor, AChRAb)介导 、 细胞免疫 (Cell-mediated Immunity,CMI)依赖性 、 补体参与的自身免疫性疾病 (Autoimmune Disease,AID)。郑州大学以骨骼肌为主反复活动后易于疲劳，不易恢复，具有晨轻暮重，发病部位不确定，时轻时重等特点 .临床主要特征临床主要特征郑州大学流行病学资料 MG可发生于任何年龄 女为男的两倍发病高峰，女为 20 30岁，男为 50 70岁。 25病人于 21岁前起病。郑州大学发发 病病 机机 理理郑州大学n 神经 -肌肉接头处：突触后膜皱褶丧失或减少，突触后膜 AChR数目明显减少，突触皱褶中，有抗体和免疫复合物存在n 肌纤维：散在的肌纤维坏死伴炎性细胞浸润n 胸腺：胸腺增生，胸腺瘤。病 理郑州大学7岁 增生型胸腺郑州大学19岁 增生型胸腺郑州大学47岁 增生型胸腺郑州大学39岁 淋巴细胞为主型胸腺瘤 郑州大学n 眼肌型：眼睑下垂、复视，眼球运动受限，瞳孔括约肌不受累，双侧眼症状多不对称等；n 延髓肌型：表情动作困难，示齿无力，咀嚼、进食和咽下困难，饮水呛咳，声音嘶哑或带鼻音，抬头困难，呼吸困难等；n 脊髓肌型：四肢无力，行走困难等；n 混合型：上述任两种及以上混合。肌无力表现郑州大学临床分型改良 Osserman分型n 型：眼肌型， 15-20%n a 型：轻度全身型， 30%n b 型：中度全身型， 25%n 型 :重症急进型 ,15%n 型：迟发全身型， 10%n 型：为肌无力伴肌萎缩者郑州大学外科分型、分期n 外科分型、分期的目的：作者为了选择手术适应症及时机、规范围手术期的管理、预测 /降低围手术期重症肌无力危象的发生，从而降低危象死亡率。郑州大学外科分型n 型 轻型 眼肌型n 型 中型 生活可以自理n 型 重型 生活不能自理n 型 潜在危象型 曾有过闷气或轻度呼吸困难n 型 危象型 发生危象郑州大学分 期n 发作期 /进展期 临床病情在短期内迅速加重 /临床病情在稳定一段时间后又加重n 稳定期 /缓解期 临床病情在一定时间内缓解或稳定郑州大学重症肌无力的早期研究史 z 1672年 Thomas Willisz 1860年 Neurology z 1880年 Wilhelm Erb 、 Friedrich Jolly z 1895年 myasthenia gravis（ my: muscle, asthenia: weakness, gravis: severe） MG郑州大学MG研究两条平行途径 z 神经肌肉研究途径z 19世纪 50年代 Claude Bernard 马钱子 z 19世纪 60年 TR Fraser 毒扁豆 z 1934年 5月 Mary Walker 毒扁豆碱与 MG z 1921年 Otto Loewi ACh z 1934年 5月， Sir Henry Dale郑州大学MG研究两条平行途径n 胸腺研究途径 1899年德国 H Oppenheim和 C Weigert 1917年美国 E Bell 1939年美国 Alfred Blalock 1960年 Iain Simpson猜测 MG也是一种自身免疫性疾病； 20世纪 60年代 Jacques Miller和 Bob Good郑州大学MG研究两条途径的融合 1973年 利用从电鳗中提纯 AChR， 通过免疫家兔获得 AChRab时，发现这些家兔出现肌无力，用毒扁豆碱治疗症状就消失了； 支持胸腺是 AChRab产生场所的一个实验是：将 MG增生胸腺组织移植给 SCID小鼠，在小鼠血清可以持续检测到 AChRab， 其终板膜 AChR数量明显减少 证明 MG是由 AChRab介导而发生的，也证实了Simpson教授的 猜测 。郑州大学AID所必须具备的条件 有针对靶器官上抗原的循环 Ab或细胞免疫； 免疫应答的靶器官上有特异性抗原； 用此种特异性抗原免疫动物可引起免疫应答，及相应的疾病； 通过病人或患病动物血液中提纯的 Ab或免疫活性细胞，能把此病被动转移给正常的实验动物； 免疫治疗有效。 郑州大学重症肌无力胸腺的免疫学研究 胸腺内 AChR的表达 MG胸腺细胞异常凋亡研究 MG与胸腺基质细胞研究郑州大学I、 胸腺内 AChR的 表达n 胸腺内 AChR的表达n 胸腺对 AChR免疫耐受n 打破胸腺对 AChR免疫耐受的可能机制n 小 结郑州大学胸腺内 AChR的表达v 增生滤泡单细胞悬液中可检测到 AChRab v AChR 亚单位可在胸腺上皮细胞、胸腺细胞及肌样细胞等胸腺内各类细胞表达v 肌样细胞被认为是胸腺内最重要 AChR表达细胞。这些细胞不仅与骨骼肌细胞有相似的表型和功能，而且正常人和 MG患者都存在这种细胞郑州大学胸腺内 AChR的表达v 支持胸腺是 AChRab产生场所的一个实验v 证明：胸腺无论在 MG自身免疫应答起始阶段还是持续过程中都可能起关键作用 郑州大学AC