第20章移植免疫

1医学免疫学医学免疫学第二十章第二十章 移植免疫移植免疫The dream of transplantationThe 3rd Century2Murray J(1954), Thomas E(1955): Nobel Prize in 1990 for transplantation34概概 述述移植移植 (transplantation)： 将细胞、组织或器官从某一个体 /或部位植入另一个体 /或部位的过程。 移植物、供者、受者移植物、供者、受者 /宿主宿主5自体移植：自体移植： 移植物取自受者自身同系移植：同系移植： 指遗传基因型完全相同或基本近似的个体间的移植同种异体移植：同种异体移植： 指同一种属内遗传基因不同的个体间的移植，临床移植大多属此类型异种移植：异种移植： 不同种属个体间的移植6移植排斥反应（移植排斥反应（ graft rejection） ： 移植术后，移植物抗原可刺激受者的免疫系统，受者的组织抗原也可刺激移植物中的免疫细胞，从而诱发免疫应答。7第一节第一节 针对同种异型抗原的识别针对同种异型抗原的识别、提呈和效应机制、提呈和效应机制特点：特点： 激活高比例的 T细胞； 供、受者双方 免疫细胞参与反应1.主要组织相容性抗原（ MHC抗原）2.次要组织相容性抗原（ mHc抗原）3.其它抗原：组织特异性抗原、 ABO血型抗原 （一）诱导移植排斥反应的抗原（一）诱导移植排斥反应的抗原8（二）同种异型抗原的提呈与识别机制（二）同种异型抗原的提呈与识别机制提呈同种异型抗提呈同种异型抗原的原的 APC供者 DC， 过客白细胞（ passenger leukocyte）， 成熟或未成熟 受者 DC内皮、上皮细胞 91. 直接识别直接识别 （ direct recognition） 供者 APC递呈同种异型抗原给受者 T细胞识别。2. 间接识别间接识别 （ direct recognition） 1011直接识别特点：直接识别特点：供者 APC递呈同种异型抗原给受者 T细胞识别，速度快，在急性排斥反应中起作用参与直接反应的 T细胞约为 1 10，强度大对免疫抑制药（环胞霉素）敏感间接识别特点：间接识别特点：间接途径依赖于受者 APC对同种异型抗原的处理，排斥反应晚参与间接识别的 T细胞约为 0.01 0.1对免疫抑制药相对不敏感12细胞免疫： Th1细胞、 CTL（ 型超敏反应）， Th17细胞体液免疫： 、 超敏反应固有免疫损伤机制（三）同种移植排斥反应（三）同种移植排斥反应 (急性急性 )的效应机制的效应机制1314第二节第二节 临床同种异型移植排斥临床同种异型移植排斥反应的类型反应的类型宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（ host versus graft reaction, HVGR）：）： 宿主免疫细胞识别移植物的同种异体 MHC抗原并被激活，从而产生针对移植物的排斥反应。移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（ graft versus host reaction, GVHR） ： 免疫攻击的方向是移植物针对宿主，即移植物中的免疫细胞对宿主的组织相容性抗原产生免疫应答并引起组织损伤。151. 超急性排斥反应超急性排斥反应移植器官与受者的血管接通后数分钟至数小时内发生的排斥反应。发生机制：发生机制： 预存抗体、补体162. 急性排斥反应急性排斥反应最常见的一种排斥反应，一般在移植后数天至 2周左右出现， 80 90发生于一个月内。发生机制：发生机制： 细胞免疫应答发挥主要作用。3. 慢慢 性排斥反应性排斥反应发生于移植后数月至数年，与移植器官内血管内皮损伤和增生有关 ， 其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移植物坏死 。发生机制：发生机制： 急性排斥反应的延续和血管的慢性炎症反应所致；非免疫学因素。174. 移植物抗宿主移植物抗宿主 反应反应发生条件：发生条件： 宿主与移植物组织不相容、移植物中含足够数量的免疫细胞、受者免疫无能或极其低下。骨髓 /造血干细胞移植，胸腺、小肠、肝、脾移植发生机制：发生机制： 细胞免疫为主1920第三节第三节 同种异型移植排斥反应的防治同种异型移植排斥反应的防治基本原则：基本原则：供、受者间 HLA尽可能相符非特异性抑制受者免疫应答诱导受者免疫耐受21（一）供者选择（一）供者选择检测预存抗体检测预存抗体 HLA配型配型 ： HLA-DR、 HLA-B、 HLA-A对移植物进行预处理对移植物进行预处理（二）免疫抑制治疗（二）免疫抑制治疗激素和抑制代谢药物：激素和抑制代谢药物： 糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺抑制抑制 T细胞活化的药物：细胞活化的药物： CsA、 FK506、Rapamycin抗体及其他生物制剂：抗体及其他生物制剂： 抗 CD25、 CD3、CD4、 CD8、 ICAM-1、 VACM-1、 LFA-1等的单抗22（三）诱导免疫耐受（三）诱导免疫耐受诱导同种异基因嵌合体 以供者抗原主动诱导耐受阻断共刺激通路： CTLA-4Ig、抗 CD40L单抗诱生及过继耐受性 DC 23（四）（四） 急性排斥的免疫学监测急性排斥的免疫学监测临床症状、组织活检及生化检测临床症状、组织活检及生化检测 免疫学指标免疫学指标 : T细胞数量增多；CD4+/CD8+T细胞比值上升；补体水平下降；溶菌酶升高；某些细胞因子（如 TNF-、 IL-1、 IL-4、 IL-6、 IFN-等）水平升高；某些可溶性细胞因子受体（如可溶性IL-2受体）及粘附分子受体（可溶性ICAM-1受体）水平升高等。24移植领域的主要问题移植领域的主要问题 排斥反应 免疫抑制剂的副作用 费用高昂 移植物短缺移植物短缺25移植物短缺的解决策略移植物短缺的解决策略异种器官移植异种器官移植 HAR 人膜相人膜相 CCP转基因猪：转基因猪： 人 DAF、 MCP和 CD59转基因猪，其器官移植给灵长类动物，未见 HAR发生。 2 例转人 DAF猪肝过渡性临床移植，猪肝在体内显示良好的合成 /分泌功能。 GGTA1敲除猪：敲除猪： 肾脏移植给狒狒，受体存活长达 83天；心脏移植给狒狒，受体存活长达 6个月，均未出现 HAR。 双功能猪：双功能猪： HAR基本解决，基本解决， 但急性血管性排斥反应、细胞介导排斥反应但急性血管性排斥反应、细胞介导排斥反应、异种移植物的生理功能及异种移植受者的病原体感染等问、异种移植物的生理功能及异种移植受者的病原体感染等问题题 巨大的障碍。巨大的障碍。26克隆人克隆人 -动物嵌合体？动物嵌合体？克隆人器官？克隆人器官？2728同种异基因移植排斥主要是受者 T细胞通过 直接直接识别识别 和 间接识别间接识别 而介导针对供者同种异型抗原的免疫应答。HVGR和 GVHR的发生条件不同。各种排斥反应的效应机制不同，但均属于 II、 III、 IV型超敏反应同种异基因移植排斥防治策略： MHC相容的供者、抑制受者免疫反应、 诱导移植耐受诱导移植耐受小小 结结29思考题思考题名词：名词： transplantation， graft rejection， direct recognition， indirect recognition， HVGR，GVHR， GVHD， hyperacute rejection为