药物基因组学与个体化药物治疗方案

二炮总院药剂科二炮总院药剂科罗罗 静静药物基因组学与个体化药药物基因组学与个体化药物治疗物治疗主要内容主要内容研究背景与概念原理研究背景与概念原理1药物基因组学与个体化药物治疗药物基因组学与个体化药物治疗2我们在药物基因组学方面做的工作我们在药物基因组学方面做的工作3研究背景研究背景相同病症相同治疗药物相同剂量毒副反应治疗作用不起药效常见临床药物治疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症等 60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 30个基因突变位点， *28在个人群中分布广UGT1A6突变降低对丙戊酸代谢0.3人群增加致命及骨髓抑制危险药物转运蛋白 MDR1(多药耐药基因 )调控许多药物吸收、分布和排泄过程与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、 HIV 型蛋白抑制剂有关药物靶蛋白 ADRB2编码人 2肾上腺受体人类白血球抗原 HLA-BHLA-B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应基于遗传信息的个体化药物治疗基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状研究现状 个体化药物治疗涉及 多因素 遗传因素只占 60%左右 还包括年龄、性别、体重、生理与病理机能（如血红蛋白值等）、用药剂量、用药方案等 药物体内过程往往受 多基因 影响 丙戊酸钠： CYP2C9、 2C19、 2A6、 UGT1A6 华法林 ： CYP2C9、 VKORC1问题：问题：研究工作多为国外，样本多为国外，且数量和深度有限，由于 种族差异种族差异 ，国外研究结果对国内临床用药指导意义有限研究结果多停留在定性分析上，可供临床使用的 定量化定量化 方案少单位点、单因素分析占主要地位；基因型分析多于单体型分析，缺少 多基因（多位点）多基因（多位点）多因素定量化多因素定量化 的分析与方案多数研究停留在实验室，缺少 适于临床适于临床 工作的个体化方案缺乏能提供该类专业药学服务的 临床药师临床药师西妥昔单抗单位点、单因素、定性方案基因拷贝数增高EGFR表皮生长因子受体基因拷贝数正常 病人无法获益治疗获益明显多位点、单因素、定量方案CYP2C19、 CYP2C9基因 3个位点与丙戊酸用量CYP2C19*2G681ACYP2C19*3G636ACYP2C9*3A1075C 各单体型体重剂量 (mgkg-1)的显著性差异25.07.1 25.07.1 26.08.218.43.922.66.7 18.43.9100% 100% 100%74%90% 74%多位点、单因素、定量方案癫痫患儿癫痫患儿681GA-636GG-1075AC正常剂量的正常剂量的 74681AA-636GG-1075AA正常剂量的正常剂量的 90其他基因型患者其他基因型患者正常剂量正常剂量 6岁岁标准剂量的标准剂量的 100 74 746 12岁岁标准剂量的标准剂量的 92 74 68 12岁岁标准剂量的标准剂量的 78 74 58 6岁岁标准剂量的标准剂量的 100 90 906 12岁岁标准剂量的标准剂量的 92 90 83 12岁岁标准剂量的标准剂量的 78 90 70 6岁岁标准剂量标准剂量6 12岁岁标准剂量的标准剂量的 92 12岁岁标准剂量的标准剂量的 78正常剂量：药品在野生型中的正常用量，正常剂量：药品在野生型中的正常用量， 25.0mgkg-1标准剂量：药品在标准剂量：药品在 6岁以下野生型儿童中的用量，岁以下野生型儿童中的用量， 25.8mgkg-1血药浓度 血药浓度环孢素谷浓度肾移植手术时间POD主要内容主要内容研究北京与概念原理研究北京与概念原理1药物基因组学与个体化药物治疗药物基因组学与个体化药物治疗2我们在药物基因组学方面做的工作我们在药物基因组学方面做的工作3FK506（他克莫司） 肾移植患者的抗排斥反应不同肾移植患者基因多态性他克莫司初始剂量范围的研究单基因单因素定量方案研究前瞻性、多中心、开放性研究三、我们在药物基因组学方面做的工作三、我们在药物基因组学方面做的工作CYP3A5基因型基因型快代快代or慢代慢代不同初始不同初始剂量剂量三、我们在药物基因组学方面做的工作三、我们在药物基因组学方面做的工作丙戊酸钠 抗癫痫一线药CYP2C19CYP2C9CYP2A6UGT1A6下一步工作的方向：多基因多因素定量化方案研究三、我们在药物基因组学方面做的工作三、我们在药物基因组学方面做的工作 抗肿瘤药物u 氟尿嘧啶胸苷酸还原酶，二氢嘧啶脱氢酶u 铂类 X线交叉修复互补基因，核苷酸切除修复互补基因u 分子靶向药物表皮生长因子受体单抗（ K-ras基因）表皮生长因子受体 -酪氨酸激酶抑制剂（表皮生长因子受体）u 吉西他滨（胞嘧啶脱氨