麻醉药理学药物代谢动力学ppt课件

麻醉药理学 第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学 （ Pharmacokinetics）， 是 研究机体对药物处置过程的一门科学 。包括： 1.药物的体内过程，即 吸收、分布、代谢和排泄 四个基本过程，主要以文字语言定性地描述药物在体内的变化过程； 2.药物在体内随时间变化的速率过程 ，主要以数学公式或图表定量地描述血药浓度随时间而变化的规律。 为制定给药方案提供合适剂量和间隔时间，以达到有效的治疗浓度。 第一节 药物的转运 （ transport）指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，亦称药物的 跨膜转运 。药物在体内转运的方式药物的跨膜转运简单扩 散 载 体 转 运 l主 动转 运 l易化 扩 散1.被动转运 （ passive transport）药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧 顺浓度差转运 ，包括 简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)和滤过 （ Filtration） ， 转运的动力来自膜两侧的浓度差 。特点： 不需载体 不消耗能量 转运时无饱和现象 不同药物转运时无竞争性抑制现象 膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平药物的跨膜转运简单扩散（ simple diffusion）n 非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜的过程。n 转运速度与膜两侧药物浓度差和药物的脂溶性成正比 n 离子障 （ ion trapping)： 分子状态（非极性）、解离度小或脂溶性强的药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态（极性大）、解离形式或脂溶性小的药物极性高，不易通过细胞膜。药物的跨膜转运pH对简单扩散的影响n绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均有不同程度地解离HA H+A- BH+ H+Bn解离度影响药物的油水分布系数，从而影响简单扩散方式的转运n解离度的大小取决于药物的解离常数 K及所处溶液的 pH药物的跨膜转运弱酸、弱碱性药物的解离弱 酸 性药物 弱 碱 性药物HA H+A- BH+ H+B10pH-pKa= = 10pKa-pH= = 当 pH=pKa时， HA=A+ ； 当 pH=pKa时， B=BH+ 非离子型 A-HA离子型 HABH+B离子型 非离子型 药物的跨膜转运pH值对药物解离度的影响n 各药有其固定的pKa值，当 pKa与 pH的差值以数学值增减时，药物的离子型与非离子型浓度比值以指数值相应变化 pKa-pH 解离度 %酸性药物 碱性药物 -4 99.99 0.01-3 99.9 0.1-2 99.01 0.99-1 90.91 9.090 50 501 9.09 90.012 0.99 99.013 0.1 99.94 0.01 99.99药物的跨膜转运例： 弱酸性 药 物10pH-pKa=离子型 /非离子型（定量 说 明） pH-pKa 离子型 % -3 0.1 例：胃液 pH1.5, -2 1 阿斯匹林 pKa 3.5 -1 10 离子型 1% 0 50 （非离子型 99% ） 1 90 2 99 3 99.9 药物的跨膜转运滤过（ filtration）n 药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道由一侧到达另一侧的过程；n 对某些离子、水、非脂溶性小分子的穿过很重要；n 此方式对肾的药物排泄，脑脊液清除某些药物有意义，对大多数药物的转运并不重要。药物的跨膜转运载体转运（ carrier-mediated transport）n 依赖于细胞膜上的跨膜蛋白将药物从细胞膜的一侧转运至另一侧的过程n 特点：选择性、饱和性、竞争性抑制现象n 主要方式：主动转运、易化扩散药物的跨膜转运主动转运 （ active transport ）药物借助于载体，从浓度低的一侧向浓度高一侧 逆浓差 转运，同时 需消耗能量 。药物的跨膜转运n 特点： 需载体，载体对药物有选择性 需耗能 有饱和现象（受载体转运能力的限制） 有竞争性抑制现象n 主要存在于神经、肾小管和肝的细胞膜，对少数药物的转运有意义易化扩散（ facilitated diffusion）n 药物依赖细胞膜中的特异性载体，从高浓度一侧向低浓度一侧的跨膜转运过程n 特点：不消耗能量、顺浓度差及电位差转运n 对某些药物的转运有重要意义如葡萄糖的吸收，吸收速度较快 药物的跨膜转运药物转运的方式浓度方向 载体 耗能 饱和性 竞争性抑制被动转运 高 低 - - - -主动转运 低 高 + + + +多数药物以简单扩散方式通过细胞膜 ；分子量小、脂溶性高、极性小的药物易透过细胞膜 。 药物的跨膜转运影响药物通透细胞膜的因素1. 药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大小有关2. 以简单扩散方式通过细胞膜时，药物除了受其解离度和体液 pH影响外，药物跨膜转运的速度还符合 Fick定律：3. 通透量 =（ C1-C2） 面积 通透系数 /厚度4. 血流量的改变药物的跨膜转运第二节 药物的体内过程一、吸收 （ absorption）药物 自给药部位转运进入血液循环的过程 。标志： C（ mg/100 ml）影响因素 ：理化性质，剂型，给药量和 给药途径腹腔注射吸入直肠肌肉注射皮下注射 口服皮肤1.胃肠道给药 口服（ per os ,p.o.） 吸收部位： 胃 肠 道药物的体内过程 吸收n胃肠道各部位的吸收面大小胃肠道各部位的吸收面大小 (m2) l口腔口腔 0.5-l .0 l直肠直肠 0.02 l胃胃 0.1-0.2 l小肠小肠 100 l大肠大肠 0.04-0.07胃肠道给药影响因素：1） 药物本身性质 ： 溶解释放速率、 剂型2） 胃肠道功能状态 ： pH值 、 吸收面积、胃肠分泌和蠕动、局部血流和饮食，等3） 首关消除 （ first pass elimination） ： 有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和 肝脏 被灭活代谢一部分，导致进入体循环的实际药量减少。药物的体内过程 吸收首关消除 （首 过 消除，首 过 效 应 ） 口服有些 药 物 时 ， 经 肝 及 肠 壁 转 化， 进 入体循 环药 量减少（如硝酸甘油） 药物的体内过程 吸收胃肠道给药 特点 ： 方便有效 吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能口服的病人。药物的体内过程 吸收2.影响消化道外给药吸收速度的因素 局部血循环 局部热敷或按摩 舒、缩血管药物药物的体内过程 吸收二、分布 （ distribution） 药物自血液中随血液循环经过一系列生物膜的转运到达各 组织器官 中的过程。基本规律 ：不均匀，动态平衡药物的体内过程药物的体内过程 分布1.与血浆蛋白的结合 ：酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与 1酸性糖蛋白结合；少数药物与球蛋白结合。组织 D+P DP结合型药物 （ bound drug） 暂时失去药理活性 ；血浆蛋白结合率 ： 反映药物与血浆蛋白结合的程度+ PD药物与血浆蛋白的结合 的 特点及意义 结合型药物的药理活性暂时消失，暂时 “储存 ”于血液中； 蛋白结合 是 非特异性 的，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能 竞争 与同一蛋白结合而发生置换现象； 有利于药物继续吸收 ，影响被动转运；但不影响主动转运过程。D D +PDP药物的体内过程 分布2.影响 药物分布的 因素 ： 药物的 理化性质 ； 药物与血浆 蛋白结合率 ； 组织 血流量 与药物和组织的 亲和力 ，药物 再分布 （ redistribution） 药物吸收后首先分布到血流量大的部位，然后再分布到与其亲和力高的组织部位。药物的体内过程 分布血浆蛋白 影响药物分布的因素：7.4 药物的 pKa及体液的 pH HA 屏障 现象（ barrier） 药物在血液与器官组织间转运受到的障碍 :血脑屏障胎盘屏障眼屏障7.0 BH+药物的体内过程 分布三、生物转化 （ biotransformation） 游离型的药物在体内 主要是在肝脏内，经过酶的作用 发生化学结构的改变而形成一系列代谢产物的过程。发生生物转化的 器官 ： 主要是 肝 ，其次是 肠、肾、 肺 等组织药物的体内过程生物转化的过程 ： 相 氧化 （ oxidation）、 还原 （ reduction）、 水解 （ hydrolysis）， 使药物分子结构中引入或暴露出极性基团 (-OH、 -CH3、 -NH2、 -SH) 相