丙型肝炎的抗病毒治疗ppt课件

丙型肝炎的抗病毒治疗丙型肝炎的抗病毒治疗 1 患者：杨淑敏，女性患者：杨淑敏，女性 76岁。主因发现岁。主因发现 丙肝丙肝 1个月入院。个月入院。 HCVRNA阳性。肝功能阳性。肝功能 正常，血常规正常，既往有手术史。入院正常，血常规正常，既往有手术史。入院 后给予皮下注射长效干扰素及口服利巴韦后给予皮下注射长效干扰素及口服利巴韦 林片。林片。 2 全球丙型肝炎的流行全球丙型肝炎的流行 丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等 国家终末期肝病的最主要原因国家终末期肝病的最主要原因 WHO统计：全球统计：全球 HCV的感染率约为的感染率约为 3 ，估计约，估计约 1.7亿人感染了亿人感染了 HCV，每年新发，每年新发 病例约病例约 3.5万例。万例。 n 我国我国 HCV感染率为感染率为 3. 2 % ,感染者约感染者约 3 800万万 3 WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19. 丙肝丙肝 病毒感染病毒感染 全球全球 流行概况流行概况 4 我国丙型肝炎抗我国丙型肝炎抗 -HCV阳性率为阳性率为 3.2% 抗 -HCV 阳性率 （） 国内流行病学调查 中国丙肝防治指南 5 抗抗 -HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由阳性率随年龄增长而逐渐上升，由 1岁组的岁组的 2.0%至至 50 59岁组的岁组的 3.9%，无明显性别差异，无明显性别差异 （ 1） 。 HCV 1b和和 2a基因型较为常见，其中以基因型较为常见，其中以 1b型为主；型为主； 6型主要见于香港、澳门和南方边境省份型主要见于香港、澳门和南方边境省份 （ 1） 。 我国丙型肝炎的流行病学特点 1. 中国丙肝防治指南 6 丙肝的主要传播途径丙肝的主要传播途径 血液传播方式血液传播方式 性传播方式性传播方式 母婴传播方式母婴传播方式 经输血和血制品传播经输血和血制品传播 与与 HCV感染者性交或感染者性交或 不洁性行为不洁性行为 抗抗 -HCV阳性母亲将阳性母亲将 HCV传播给新生儿的传播给新生儿的 危险性为危险性为 2% 经破损皮肤和黏膜暴露经破损皮肤和黏膜暴露 ， 是目前最主要的传是目前最主要的传 播方式播方式 伴有其它性传播疾病者伴有其它性传播疾病者 ，特别是，特别是 HIV者者 若母亲在分娩时若母亲在分娩时 HCV RNA阳性，则传播的危阳性，则传播的危 险性高至险性高至 4% 7% 合并合并 HIV感染时，传播的感染时，传播的 危险性增至危险性增至 20% HCV病毒载量高可能增病毒载量高可能增 加传播的危险性加传播的危险性 中国丙肝防治指南 7 高危人群高危人群 n 经常接触血液或血制品者经常接触血液或血制品者 血友病患者血友病患者 静脉药瘾者静脉药瘾者 血液透析者血液透析者 骨髓和肾移植者骨髓和肾移植者 心外科患者心外科患者 经常静脉注射患者经常静脉注射患者 n 同性恋、异性恋及性滥者同性恋、异性恋及性滥者 8 丙肝自然史丙肝自然史 1 3周 在外周血 检测到 HCV RNA 出现临床症 状时，仅有 50 70 患者抗 -HCV 阳性 3个月后 90患者 抗 HCV阳 性 6个月 未清除者 约有 50 85出 现慢性化 20年 一般人群 发生肝硬 化的机会 为 10 15 30年后 HCV相关 的 HCC发 生率在感 染 30年后 为 1 3 肝硬化和 HCC是慢性 丙型肝炎患者的主要 死因， 其中失 代偿期肝硬 化是最主要 死因 合并乙型肝炎病毒感染、嗜 酒（ 50g/日以上）、非酒精性 脂肪肝等 促进疾病发展 中国丙肝防治指南 感染时间 9 HCV感染的自然史感染的自然史 n HCV相关肝硬化的失代偿率约为每年相关肝硬化的失代偿率约为每年 3% 4%,肝癌发生率约为每年肝癌发生率约为每年 1.4% 6.9% 。 n 代偿性肝硬化的代偿性肝硬化的 10年存活率是年存活率是 80%,但是但是 , 一旦出现失代偿一旦出现失代偿 ,存活率显著降低至存活率显著降低至 25%。 n 原发性肝癌是原发性肝癌是 HCV感染者常见和危及生命感染者常见和危及生命 的并发症的并发症 10 IFN治疗影响治疗影响 HCV相关肝硬化的自然史相关肝硬化的自然史 n 在获得在获得 SVR的患者中的患者中 , 5年失代偿率为年失代偿率为 1% 。 n 在获得生物化学应答的患者中在获得生物化学应答的患者中 , 5 年的失代年的失代 偿率约为偿率约为 9.1% n 基线时的组织学特征是预测肝硬化的最好基线时的组织学特征是预测肝硬化的最好 标志标志 n 一旦发生肝硬化、每年约一旦发生肝硬化、每年约 1% 4%的患者的患者 发展为肝癌发展为肝癌 ,基线基线 AFP增高的患者发生率更增高的患者发生率更 高高 11 n 与疾病进展相关的因素包括与疾病进展相关的因素包括 :感染的时间、感染的时间、 感染时的年龄、性别、嗜酒量、免疫抑制感染时的年龄、性别、嗜酒量、免疫抑制 (H IV混合感染、器官移植受者混合感染、器官移植受者 ) 、肥胖、肥胖、 糖尿病和胰岛素抵抗、混合感染其他病毒糖尿病和胰岛素抵抗、混合感染其他病毒 、 ALT增高增高 ; n ALT增高表明肝脏损害增高表明肝脏损害 ,但但 ALT正常并不排正常并不排 除显著的肝脏疾病除显著的肝脏疾病 12 HCV 的特性的特性 n 黄病毒科黄病毒科 1 n 有包膜有包膜 2 n 单股正链单股正链 RNA (9.6 kb)1,3 n 3000 氨基酸组成的多聚蛋白氨基酸组成的多聚蛋白 3 n RNA 聚合酶缺乏校正功能聚合酶缺乏校正功能 4 准种准种 4 n T: 2.7 小时小时 2 n 每日复制量：每日复制量： 10 兆兆 (1012) 病毒颗粒病毒颗粒 2 1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52. HCV电镜照片 13 HCV基因组含有一个开放读框（基因组含有一个开放读框（ ORF），编码），编码 10余种余种 结构和非结构（结构和非结构（ NS）蛋白）蛋白 NS3和和 NS5B均为均为 HCV复制所必需，是抗病毒治疗的复制所必需，是抗病毒治疗的 重要靶位重要靶位 NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活 性，羧基端具有螺旋酶性，羧基端具有螺旋酶 /三磷酸核苷酶活性；三磷酸核苷酶活性； NS5B蛋蛋 白是白是 RNA依赖的依赖的 RNA聚合酶聚合酶 HCV基因组结构特点基因组结构特点 中国丙肝防治指南 14 HCV 基因型基因型 n 目前可分为目前可分为 6 个基因型及不同亚型个基因型及不同亚型 n 各基因型的地区分布有明显差异。在美国主要以各基因型的地区分布有明显差异。在美国主要以 1a 型为主型为主 n 中国、日本、韩国等东亚地区主要为中国、日本、韩国等东亚地区主要为 1b、 2a 基基 因型为主因型为主 n 在意大利、法国等欧洲国家主要以在意大利、法国等欧洲国家主要以 1b 型为主型为主 n 4 型主要分布在非洲和中东地区型主要分布在非洲和中东地区 n 5 型主要在南非洲地区型主要在南非洲地区 n 6 型主要分布在香港东南亚地区型主要分布在香港东南亚地区 15 HCV的治疗的治疗 n 干扰素干扰素 ( IFN)治疗治疗 n 三氮唑核苷类制剂如利巴韦林三氮唑核苷类制剂如利巴韦林 ( ribavirin)及其衍生物及其衍生物 - 其本身对丙肝治疗效果甚微其本身对丙肝治疗效果甚微 ,但与干扰素的联合应用可以但与干扰素的联合应用可以 增强干扰素的疗效增强干扰素的疗效 n 甘草甜素甘草甜素 ( SNMC)复方制剂复方制剂 n 核酶核酶 :核酶具有剪切特定核酶具有剪切特定 RNA序列的作用序列的作用 n 反义核酸 反义核酸 n 多表位 多表位 DNA 疫苗疫苗 n 组胺激动剂 组胺激动剂 n HCV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 n 肌苷酸脱氢酶抑制剂 肌苷酸脱氢酶抑制剂 -是人体鸟嘌呤核苷酸合成过程中是人体鸟嘌呤核苷酸合成过程中 的一个限速酶的一个限速酶 16 n 慢性慢性 HCV感染的患者感染的患者 n 20% 30%将发展为进展性肝脏疾病将发展为进展性肝脏疾病 ,最最 终发展为肝硬化、肝癌终发展为肝硬化、肝癌 n 感染感染 20年后肝硬化发生率显著增高年后肝硬化发生率显著增高 , n 感染感染 30年后年后 HCC发生率显著增高发生率显著增高 17 HCV感染的治疗感染的治疗 n HCV感染所希望的治疗终点是病毒的清除感染所希望的治疗终点是病毒的清除 , 表现为以最敏感的方法在血清中检测不到表现为以最敏感的方法在血清中检测不到 HCVRNA n 慢性慢性 HCV感染抗病毒治疗的目标是预防包感染抗病毒治疗的目标是预防包 括肝癌在内的肝脏相关并发症括肝癌在内的肝脏相关并发症 18 治疗策略治疗策略 主要目标主要目标 = 治愈治愈 n 无病毒无病毒 1 n 阻止疾病进展阻止疾病进展 （坏死（坏死 / 纤维化）纤维化） n 无症状无症状 次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展 1 减少延缓肝硬化的发生 2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生 2 改善患者生存质量 1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055. 19 病毒学应答的定义病毒学应答的定义 n 快速病毒学应答快速病毒学应答 (RVR ) : 治疗治疗 4 周时血清中周时血清中 HCV RNA检测阴性检测阴性 ( 50 IU /ml) 。 n 早期病毒学应答早期病毒学应答 (EVR) : 治疗治疗 12 周血清中周血清中 HCV RNA 检测阴性检测阴性 ( 50 IU /ml)或比基线降低至或比基线降低至 少少 2 log。 n 治疗结束时病毒学应答治疗结束时病毒学应答 ( ETVR) :治疗结束时血治疗结束时血 清中清中 HCV RNA检测阴性。检测阴性。 n 持续病毒学应答持续病毒学应答 ( SVR) :治疗结束后治疗结束后 24周血清中周血清中 HCV RNA检测阴性检测阴性 ( 50 IU /ml) 。 (亚太地区共识亚太地区共识 ) 20 丙肝丙肝 治疗 探明 HCV基因组 联合利巴韦林提高了干扰素 alfa 的疗效 普通干扰素 alfa治疗 24或 48周 1周 3次 疗效 不理想 Peg干扰素的发展 1周 1次 更进一步提高了疗效 1989 21 目前治疗丙肝的临床药物目前治疗丙肝的临床药物 n 干扰素类干扰素类 普通干扰素（普通干扰素（ IFN） 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 n 利巴韦林利巴韦林 22 干 扰 素 的 血 药 浓 度 0 25 50 75 100 125 150 0 5 10 15 20 25 第二代聚乙二醇干扰素 0 25 50 75 100 125 150 0 2 6 8 12 14 标准干扰素 时间（小时） M T T F S SW 10 4 时间（小时） M T T F S SW 16823 联合治疗优于单药治疗 PEG-IFN优于普通 IFN 利巴韦林禁忌者，单用 PEG-IFN或 IFN 治疗 药物选择 中国丙肝防治指南 24 目前常用药物的应答情况目前常用药物的应答情况 n 单剂聚乙二醇干扰素无应答者单剂聚乙二醇干扰素无应答者 , 40%聚乙二醇干聚乙二醇干 扰素联合利巴韦林再治疗获得扰素联合利巴韦林再治疗获得 SVR; n 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林无应答者聚乙二醇干扰素联合利巴韦林无应答者 , 10%再再 治疗获得应答治疗获得应答 ; n 单剂干扰素治疗复发者单剂干扰素治疗复发者 , 50%聚乙二醇干扰素联聚乙二醇干扰素联 合利巴韦林再治疗获得合利巴韦林再治疗获得 SVR; n 基因基因 2型、型、 3型和低病毒负荷者预测更高的应答型和低病毒负荷者预测更高的应答 ; n 再治疗对减轻炎症和纤维化进展、逆转早期肝硬再治疗对减轻炎症和纤维化进展、逆转早期肝硬 化有益化有益 ,进而延缓进而延缓 HCC发生发生 25 影响治疗结果的因素影响治疗结果的因素 n 年龄年龄 n 性别性别 n 病毒基因型病毒基因型 n 病毒负荷病毒负荷 n 纤维化分期纤维化分期 (特别是特别是 F3, F4) 26 聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的 禁忌症禁忌症 n 现在或以往精神障碍和严重的抑郁、未控制的癫现在或以往精神障碍和严重的抑郁、未控制的癫 痫、肝脏失代偿、妊娠痫、肝脏失代偿、妊娠 (RBV) 、肾功能衰竭、肾功能衰竭 (RBV) 、严重的心脏疾病、严重的心脏疾病 (RBV) 、抑郁史、未控、抑郁史、未控 制的糖尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑制的糖尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑 病、自身免疫性甲状腺炎病、自身免疫性甲状腺炎 ,或包括自身免疫性肝炎或包括自身免疫性肝炎 在内的其他活动性的自身免疫紊乱、有症状的心在内的其他活动性的自身免疫紊乱、有症状的心 脏疾病或严重的血管疾病脏疾病或严重的血管疾病 (RBV) 、贫血、缺血性、贫血、缺血性 血管病血管病 (RBV) 。 (亚太地区共识亚太地区共识 ) 27 28 丙肝护理丙肝护理 1.急性期要绝对卧床休息，直至黄染减退，急性期要绝对卧床休息，直至黄染减退， 症状基本消失。症状基本消失。 2.给予低脂、高碳水化合物，易消化的食物给予低脂、高碳水化合物，易消化的食物 ，重症肝炎限制蛋白质的摄入，有腹水时，重症肝炎限制蛋白质的摄入，有腹水时 ，给予低钠饮食，限制水的入量，限制饮，给予低钠饮食，限制水的入量，限制饮 酒。酒。 3.有消化道出血时，应先稳定情绪，头偏向有消化道出血时，应先稳定情绪，头偏向 一侧，密切观察生命体征。一侧，密切观察生命体征。 29 4.做好消化道隔离，注意血源性传播，严格做好消化道隔离，注意血源性传播，严格 做到一人一针管一废弃。做到一人一针管一废弃。 5.注意观察患者病情变化，注意肝性脑病发注意观察患者病情变化，注意肝性脑病发 生。生。 6.禁用对肝脏有损害药物。禁用对肝脏有损害药物。 7.定期复查血常规及肝功能，甲状腺功能，定期复查血常规及肝功能，甲状腺功能， 注意干扰素的副作用。注意干扰素的副作用。 8.注意休息，避免劳累。注意休息，避免劳累。 30 9.使患者保持心情舒畅，积极主动配合治疗使患者保持心情舒畅，积极主动配合治疗 。 31 谢谢谢谢 32 干扰素治疗中应注意以下情况干扰素治疗中应注意以下情况 n 中性粒细胞计数中性粒细胞计数 1.5 109 /L、 n 血小板计数血小板计数 85 109 /L、 n 器官移植器官移植 (肝脏除外肝脏除外 ) n 自身免疫性疾病史自身免疫性疾病史 n 甲状腺抗体阳性甲状腺抗体阳性 n 70岁以上岁以上 33 干扰素的副作用干扰素的副作用 n 血细胞降低血细胞降低 n 甲状腺功能异常甲状腺功能异常 n 抑郁、兴奋、易怒、注意力不集中、记忆障碍、失眠抑郁、兴奋、易怒、注意力不集中、记忆障碍、失眠 n 视觉障碍视觉障碍 n 乏力、肌肉痛头痛乏力、肌肉痛头痛 n 恶心、呕吐、食欲减退恶心、呕吐、食欲减退 n 体重降低体重降低 n 低热、皮肤刺激低热、皮肤刺激 n 听力障碍、耳鸣听力障碍、耳鸣 n 间质纤维化间质纤维化 n 脱发脱发 34 利巴韦林的副作用利巴韦林的副作用 n 溶血性贫血溶血性贫血 n 乏力乏力 n 瘙痒瘙痒 n 皮疹皮疹 n 咳嗽咳嗽 n 胃肠道不适胃肠道不适 n 咽炎咽炎 n 致畸致畸 (服用利巴韦林期间以及停药服用利巴韦林期间以及停药 6个月个月 内必须采取严格的避孕措施内必须采取严格的避孕措施 ) 35 急性丙型肝炎抗病毒治疗急性丙型肝炎抗病毒治疗 n 应推迟至应推迟至 (8 16)周周 ,有部分患者可出现自发病毒有部分患者可出现自发病毒 清除清除 ,特别是有症状的患者特别是有症状的患者 n 急性丙型肝炎的抗病毒治疗既可采用高剂量的干急性丙型肝炎的抗病毒治疗既可采用高剂量的干 扰素扰素 ,也可采用聚乙二醇干扰素也可采用聚乙二醇干扰素 n 感染基因感染基因 1型的急性肝炎应当治疗型的急性肝炎应当治疗 24周周 ,感染基因感染基因 2型或型或 3型的患者应当治疗型的患者应当治疗 12周周 n 不论采用干扰素还是聚乙二醇干扰素不论采用干扰素还是聚乙二醇干扰素 ,联合利巴韦联合利巴韦 林似乎并不增加急性丙型肝炎患者的林似乎并不增加急性丙型肝炎患者的 SVR (亚太地区共识亚太地区共识 ) 36 慢性慢性 HCV感染感染 n 组织学评分组织学评分 F1或以上者是治疗的适应症或以上者是治疗的适应症 n ALT正常的患者和正常的患者和 ALT增高的患者应答率相似增高的患者应答率相似 ,也也 可以考虑治疗可以考虑治疗 n 基因基因 2型或基因型或基因 3型感染者可以不考虑疾病的分期型感染者可以不考虑疾病的分期 而进行治疗而进行治疗 n 代偿型肝硬化患者应当考虑抗病毒治疗代偿型肝硬化患者应当考虑抗病毒治疗 n 失代偿肝硬化患者不应当采用现有的抗病毒方法失代偿肝硬化患者不应当采用现有的抗病毒方法 , 但应当考虑肝移植但应当考虑肝移植 (亚太地区共识亚太地区共识 ) 37 治疗对象治疗对象 n 只要确证为血清只要确证为血清 HCV RNA阳性的丙型肝阳性的丙型肝 炎患者就需要抗病毒治疗。炎患者就需要抗病毒治疗。 n 对于对于 ALT正常或轻度升高患者，只要正常或轻度升高患者，只要 HCV RNA阳性也应治疗。阳性也应治疗。 中国丙肝防治指南 38 慢性基因慢性基因 1型型 HCV感染感染 n 推荐以聚乙二醇干扰素推荐以聚乙二醇干扰素 联合利巴韦林治疗联合利巴韦林治疗 48周周 ; n 在在 4周达到快速病毒学应答周达到快速病毒学应答 (RVR)者者 ,可以可以 在在 24周时停止治疗周时停止治疗 ; n 在在 12周取得早期病毒学应答周取得早期病毒学应答 ( EVR)者者 ,抗病抗病 毒治疗应该持续至毒治疗应该持续至 48周周 ; n 在在 12周未达到周未达到 EVR者者 ,可以停止抗病毒治疗可以停止抗病毒治疗 。 (亚太地区共识亚太地区共识 ) 39 慢性基因慢性基因 2型或型或 3型型 HCV感染感染 n 推荐干扰素推荐干扰素 联合利巴韦林或聚乙二醇干联合利巴韦林或聚乙二醇干 n 扰素扰素 单剂或联合利巴韦林单剂或联合利巴韦林 24周疗程周疗程 (聚乙聚乙 二醇干扰素二醇干扰素 联合利巴韦林对于肝硬化或高联合利巴韦林对于肝硬化或高 病毒负荷者可能更有效病毒负荷者可能更有效 ) ; n 有证据表明有证据表明 ,基因基因 2型感染者可采用更短的型感染者可采用更短的 疗程疗程 , 16周疗程和周疗程和 24周疗程的周疗程的 SVR相同相同 (亚太地区共识亚太地区共识