补脾止痉汤治疗小儿多发性抽动症脾虚肝亢证的临床研究

河南中医学院2 0 0 9届同等学历人员申请硕士学位论文补脾止痉汤治疗小儿多发性抽动症脾虚肝亢证的临床研究申请人姓名：邢新婵导 师：马丙祥 教授 指导组成员：黄姓副主任医师据玮 教授学科、专业：中医儿科学所属院、系：第一临床医学院中国.郑州2009年4月30日硕士学位论文原创性声明本人所呈交的硕士学位论文，是在导师马丙祥教授的指导下，独立进行科学 研究工作所取得的成果。除文中已特别加以注明引用的内容外，论文中不包含任 何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的 个人和集体，均已在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律 结果由本人承担。特此声明。论文作者（签名）：年 月 日硕士学位论文使用授权声明本人已完全了解河南中医学院有关保留、使用硕士学位论文的相关规定，同 意学校保留或向国家有关部门、机构送交本学位论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅或借阅。本人授权河南中医学院可以将本论文的全部或部分内容編入有 关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存、汇编本论文（注： 保密论文在解密后适用本授权声明）。特此声明。论文作者（签名）：导师（签名）：年 月 日年 月 日目录摘要1英文摘要2前言3对象与方法41研究对象42研究方法53治疗方案54观察、研究的相关指标65资料的整理与分析7结果81 -般资料82醒患儿耶鲁评分比较83爾且患儿中医症状评分比较94中医症状分值有效率比较95耶鲁评分有效率比较96两且患儿不良反应比较97安全性检测9讨论10结论22致谢23参考文献2427附录摘要摘要目的通过耶鲁抽动严重程度总体量表（Yale Global Tie Severityb Scale, YGTSS)观察治疗前后患儿抽动发作种类、频率、強度、复杂性等变化情况，以及中医症状的 变化情况，评价补脾止痉汤治疗小儿多发性抽动症脾虚肝亢证的临床疗效，探讨健脾 安神、柔肝熄风治法及补脾止痉汤的作用机理，为治疗小儿多发性抽动症提供新的理 论。方法从2008年3月至2009年2月间河南中医学院第一附属医院儿科门诊及郑州 市儿童医院神经内科门诊病人中，将符合诊断标准及纳入标准的58例患者随机分为两 组，治疗组30例，对照组28例。治疗组用补脾止痉汤治疗，疗程为8周。对照组用 泰必利片进行治疗。疗程为8周，疗程结束后，观察两组患儿抽动次数、频率、強度、 复杂性等症状变化，用耶鲁抽动严重程度量表及中医症状量表进行疗效评定。在整个 治疗期间同时观察患儿是否出现不良反应、并发症，在观察表中做详细纪录。結果观察结束经统计，治疗组30例，对照组28例。两组治疗后耶鲁评分与治疗 前相比，差异有统计学意义（尸0.05)，在治疗后耶鲁评分临床总有效率两组比较，结果无差异（尸0. 05)，中医症状积分与对照组相比结果有显著性差异（尸0.05)。治疗组无不良反 应，对照组有3例发生不良反应结论经过对两组多发性抽动症患儿临床疗效的观察研究，补脾止痉汤对多发性抽 动症有较好的治疗作用，与泰必利相比疗效相当，但在改善中医症候方面优于对照组， 能明显改善抽动症临床症状；而且不良反少。关键词：补脾止痉汤；小儿多发性抽动症；脾虚肝亢证；临床研究；作用机理-1 -前言-3 -Clinical Efficacy of Bupizhijing Tang on Multiple TicsXingXinchan (Pediatrics ofTraditional Chinese Medcine)Directed by Ma BingxiangAbstractObjective: Using the YGTSS to evaluate the clinical effect of Bupizijing Tang in treating Tourette syndrome and explore its mechanism; The result of this study will supply the clinical evidence of the treatment on Tourette s Syndrome with Bupizijing Tang.Methods： 68 patients of TS were randomly divided into 2 groups, the 34 patients in the treated group were treated with Bupizijing granule and the 34 patients in the controlling group were treate with Tiapride. After a course of 8 weeks treatment ,we used the YGTSS to score two groups treating the Tourettes Syndrome on number of times, frequency, strength, complexity and confusing of the child tic.Results： There was no Significant difference between the treatment group and the control group after treatment on total effective rate in statistics (P0.05).，the two groups before treatment on YGTSS total score compared with the results after treatment were significantly different (P 0.05), symptom score of TCM compared with the control group results were significantly different ( P 0.05). Treatment group no adverse reactions occurred , three cases of adverse reactions. Occurred in the control group.Conclusion： Compared with Tiapride, Bupizijing Tang have significant clinical effect in treating Tourette syndrome, but it can improve symptoms of TCM better than the control group on number of times, frequency, strength, complexity and confusing of the child tic so that obvious signs of Tourette reduced or disappeared.Bupizijing Tang have less clinical side effect in treating Tourette syndrome than Tiapride.Key words： Bupizijing Tang; children with Tourettes syndrome; clinical research; mechanism前言小儿多发性抽动症又称抽动-秽语综合征，是一种多见于儿童期起病，复杂 的、慢性神经精神障碍性疾病，常见于415岁儿童，男多子女，表现为慢性、 波动性、多发性运动肌突然快速、重复的抽动，如不自主眨眼、面部肌肉抽动作 怪相、缩鼻子、努嘴、摇头、耸肩、蹬足等，可伴有不自主的发声，如干咳、清 嗓、秽语、喉间痰声作响、模仿语言等及语言障碍和行为异常。该病的年发病率一般为0.51. 0/10万1,近年来发病率有增高的趋势，可能 与部分细菌、病毒感染，摄取某些不适合的食物，空气污染及重金属中毒，生活 环境的过于紧张和人们对该病的认识越来越提高等有关2。抽动和不自主发声导 致患儿注意力分散，学习成绩受到影响，继发学习困难。随着年龄的增长，如果 患儿抽动得不到有效的控制，会产生自卑感，进而影响他们的社会交往和人际关 系，出现社会退缩和社交障碍，对儿童心身发展产生巨大伤害，损害儿童认知功 能和发育。目前西医对多发性抽动症的治疗，未见有突破性进展，治疗原则仍以心理调 适为主，药物治疗为辅。对于影响到日常生活、学习或社交活动的重症抽动症患 儿，单纯心理治疗效果不佳吋，加用药物治疗。首选氟哌啶醇、泰必利或可乐定 等，次选舒必利、哌迷清或氟奋乃静等。虽有一定疗效，但复发率偏高，长期用 药，副作用明显。而采用中药治疗，有效率高，复发率低，又无明显毒副作用， 是一条治疗本病的可行之路。但中医药治疗本病仍处于探索阶段，缺乏大宗病例 的临床观察和总结，因此采用科学规范的研究方法，寻找多发性抽动症辨证论治 规律，掲示多发性抽动症的本质，发挥中医药疗效优势，是目前中医治疗多发性 抽动症的研究重点。目前中医多从肝论治，基本上以“肝风证”立论。治疗上，多从清肝之亢奋，有 以镇肝熄风为主者，有以滋水涵木为主者，选药多为清热平肝，熄风止痉药物为主。 导师马丙祥主任医师在长期临床观察中发现该病不少患儿存在着脾虚的证候特 征，一些抽动症患儿同时伴有面黄、纳呆、便溏，或面白少华、多汗和复感等症 状，提出本病病机为“土虚木揺”的观点，以“补脾柔肝、熄风止痉”为法，临 床应用全国名老中医李发枝教授治疗该病的经验方补脾止痉汤，取得较好临床疗 效。本研究旨在通过临床观察“补脾柔肝、熄风止痉”治法和补脾止痉汤治疗多 发性抽动症有效性、安全性，探讨补脾止痉汤的作用机理。为治疗多发性抽动症 提供新的理论和方药。对象与方法1研究对象1.1病例来源病例来自河南中医学院第一附属医院儿科门诊和郑州市儿童医院神经内科 门诊2008年3月至2009年2月门诊病人，诊断为多发性抽动症的患儿。其中河南中 医学院一附院儿科门诊30例，郑州市儿童医院神经内科门诊28例。1.2诊断标准 1.2.1西医诊断标准參照中国精神障碍分类与诊断标准第三版（CCMD-III)。(1) 症状起病于18岁以前，症状可延续至成年；(2) 表现的多种运动抽动和一种或多种发声性抽动，特点为多发、快速、刻板和不随意；(3) 抽动几乎天天发生，1天多次，至少已持续1年以上。或间断发生，且1 年中症状緩解不超过2个月；(4) 抽动可在短时间内受意志控制，在应激下加剧，睡眠时消失；(5) 此障碍致日常生活和社会功能明显受损，患儿感到十分痛苦和烦恼；(6) 不能用其他疾病解释不自主抽动和发声。其中（1)(2)(3)(6)必备，參考（4)(5)即可明确诊断。1.2.2脾虚肝亢证中医诊断标准參照中医儿科学及现代儿童心理行为疾病制定。(1) 主证：皱眉眨眼，张口咧嘴，摇头耸肩，甩肩踢腿，或喉出异声秽语;(2) 次证：面黄、纳呆、乏力、便溏，多梦易惊，烦燥易怒；(3) 舌苔脉象：舌质淡、苔薄白、或白腻、或花薄苔、或舌体胖有齿痕； 脉缓或滑。必备主证1项与次证至少2项，结合舌脉，即可确立辨证。1.3病例纳入标准(1) 符合多发性抽动症西医诊断标准，并符合脾虚肝亢证辨证标准者。(2) 年龄在415岁者。(3) 法定监护人及受试者本人知情同意，并签署知情同意书，同意參与本 试验者。1.4排除标准(1) 舞蹈症、肝豆状核变性、癫痫肌阵挛、药源性锥体外系症状和其他锥 对象与方法体外系疾病；(2) 重度抽动症者；(3) 合并心血管、肝、肾和造血系统等原发性疾病患者；(4) 不能用所试验病证病情解释的血肌酐、血尿素氮和谷丙转氨酶、谷草 转氨酶增高，尿蛋白+以上和尿红细胞+以上者；(5) 过敏性体质或对已知本制剂组成成分过敏者；(6) 患儿不能合作或正在參加其他药物试验者。1.5剔除、脱落病例标准(1) 凡不符合纳入标准或符合排除病例标准者。(2) 入选后未按既定治疗方案进行者。(3) 受试者依从性差，不能坚持治疗，依从性80%，或中途自动换药或 加用其他西药治疗者。(4) 发生严重不良事件，和（或）过敏反应者。(5) 观察项目不全，影响疗效判断者。(6) 纳入后未曾用药者。2研究方法以多发性抽动症的患儿为研宄对象，随机分为两组，做临床疗效观察。2.1样本量根据医学临床观察小样本量原理及完成课题的预计时间，设定每组样本量为30例， 两组共60例。在试验过程中，可能出现脱落或剔除病例，需要増加20%作为脱落或剔 除病例的替补，故预计每组36例，两组样本量共为72例。2.2 分组将符合入组条件的患儿随机分为两组，即治疗组和对照组。2.3 随机按患儿入组的先后顺序依次编序号，采用随机数字生成器生成72个随机数字，规 定末位数为单数的随机数字对应的序号的患儿为治疗组。2.4盲法的实施由专人进行耶鲁抽动症整体严重程度量表（YGTSS)和中医证候积分表评分。3治疗方案 3.1 治疗组服用补脾止痉汤，基本药物组成：淮小麦30g 杭白芍30g 炙甘草20g 蝉蜕10g 大枣5枚用法：10-15岁每日1付，水煎服，分23次口服。10岁以下儿童量用酌减，连 续8周为1疗程。药物加減：肝阳偏亢者合风引汤加減，肝肾阴虚者合知柏地黄丸加減，痰火偏盛 者合黄连温胆汤加減。3.2对照组服用泰必利片，服用方法:每次用量： 4+7岁50mg/次，7+10岁75mg/次，10+ 15岁100mg/次，2次/天。连续8周为1疗程。4观察、研究的相关指标4.1疗效性指标(1) 耶鲁抽动症整体严重程度量表（YGTSS);(2) 中医症候积分。4.2疗效评定4.2.1用耶鲁抽动症整体严重程度量表（YGTSS)评定（见附录表2)(1) 计分总的运动性抽动评分=次数+频率+强度+复杂性 总的发声性抽动评分=次数+频率+强度+复杂性总的严重程度评分=总的运动性抽动评分+总的发声性抽动评分+缺损总体评分(2) 评定标准：临床控制：抽动发作完全緩解，即使偶有轻度发作不需用药即可緩解；YGTSS评 分改善率彡95%;显效：抽动发作较治疗前明显减轻：YGTSS评分改善率彡75%，但95%;有效：抽动症状有所减轻：YGTSS评分改善率彡30%，但75%;无效：临床症状无改善或反而加重；YGTSS评分改善率30%。注：YGTSS评分改善率=(疗前总积分和一疗后总积分和)/疗前总积分和X 100% 4.2.2中医证候疗效评定标准（见附录表2)临床控制：证候计分值减少率多95%;显效：证候计分值减少率彡75%，但95%;有效：证候计分值减少率彡30%，但75%;无效：证候计分值减少率0.05认为两组患儿年龄无差异性，来自同一整体，具有可比性。 1.2两组患儿病情比较表2耶鲁评分、中医症候积分比较（s)项目治疗组对照组耶鲁评分40.18.03039.27.5840.271中医评分7.371.9567.831.7040.392 P0.05认为两组患儿病情比较无差异性，具有可比性。2两组治疗后耶鲁严重程度评分表3两组患儿耶鲁评分项目治疗组对照组治疗前40.018.03039.027.584P0.05治疗后25.7012. 44923. 9712. 68对于治疗组，在治疗前后耶鲁评分比较，采用配对t检验，P=0.000, P0.05，差异有统计学意义；对于对照组，在治疗前后耶鲁评分比较，采用配对t检验，P=0.000, P0.05,两组差异无统计学意义。讨论結果3两组治疗前后中医症状评分表4中医症状评分时点治疗组对照组PA治疗前11. 071.66011.831.442P0.05治疗后7. 831. 98410.072.687治疗组治疗前后中医评分比较，采用配对t检验，户=0.000,户0.05,差异 有统计学意义。说明泰必利在改善中医症候方面无明显作用。治疗后治疗组与对照组评分比较，采用独立样本t检验，P=0.04, P0.05,两组 差异有统计学意义，说明在改善中医症候方面治疗组优于对照组。4中医症状评分有效率比较表5两组中医积分总有效率组别例数控制显效有效无效总有效率治疗组301614970.00%对照组2812121353.57%对两组的总有效率采用列联表资料分析独立样本率2检验，Z 2=5.433，P =0.014 (双側），P0.05，差异无统计学意义，说明治疗组在耶鲁严重程度评分 总有效率方面与对照组疗效相当，结果无显著性差异。6两组患儿不良反应比较表7不良反应情况比较治疗组3000对照组2821结果表明补脾止痉汤未见不良反应发生。7安全性检测全部患儿治疗前后均检查三大常规，肝肾功能，心电图，均无异常改变。-# -1多发性抽动症的中医认识1.1关于多发性抽动症中医病名中医古典医籍文献中对多发性抽动症这一病名无明确记载，但与其相关的症状描 述却散见于各家论述之中，根据多发性抽动症的临床症状及证候特点，现代许多医家 将该病归于瘛疭、慢惊风、筋惕肉瞷、肝风、风痰、郁证及梅核气等病范畴。宋代钱 乙小儿药证直诀肝风有甚曰“凡病或新或久，皆引肝风，风动而止于头目，目 属肝，风入于目，上下左右如风吹，不轻不重，儿不能任，故目连劄也”。明代王肯 堂幼科证治准绳慢惊中“水生肝木，木为风化，木克脾土，胃为脾之腑，故胃 中有风，瘛渐生，其瘛症状，两肩微耸，双手下垂，时腹动摇不己”。这些描述与本 病临床症状的表现颇为相似。目前尚无统一病名，以“肝风证”、“慢惊风”命名者 为最多。1.2病因病机近年来，中医药治疗多发性抽动症的研究及优势不断増加，且取得明显疗效。众 多研究认为：该病的发生与肝、脾功能失调关系密切，以“风、痰”为主要临床表现。 刘弼臣3认为本病是五志过极，化火生风而致肝亢风动；或六淫引发，外风引动内风， 脾虚生痰，风痰鼓动，上犯清窍，流窜经络所致。陈伟斌等4从肝论治，认为本病肝 肾阴虚为本，肝郁化火、肝阳上亢为标，为本虚标实、上实下虚之证。张葆青等5从脾 论治，认为脾运失健、脾虚肝亢为发病之本。苗晋6认为本病的发生与情志不遂，外感 六淫致肝风内动，痰火扰心，禀赋不足，脾肾虚损，阴虚风动有关，故提出病位在心 肝脾肾，以肝为主，脾气虚、肾阴虚为本，阳亢风动、风痰鼓动为标。张骠7提出病位 在心肝肾，病机为肾阴亏损、肝阳失潜、阳亢风动、气郁蕴热、痰火扰心、心神不宁， 肝风、痰火为主要病理因素。卞同琦8认为本病与五脏皆有关，但与肝脾的关系尤为密 切，脾失健运、痰湿内生，痰阻经络，引动肝风，因痰气易聚易散，故抽动时作时止， 病情亦时轻时重。本为脾虚肝旺，标为风痰阻络。汪受传9认为本病病在心肝脾肾，先 天禀赋不足、后天调养失宜，致脏腑阴阳失调，阴静不足、阳动有余，属本虚标实之 证。以肝肾阴虚、心脾两虚为其病机大纲。李宜瑞10认为本病当以“风” “痰”论治， 风动痰扰是其基本病机，但核心当责之于肝，肝气不舒，肝失调达，气机失调，痰阻 经络，日久痰火扰心，肝亢风动而发抽动。肖淑琴11将脾虚痰聚、肝脉失调作为主要 病机。杨继国认为本病病机多以风痰夹虚、累及肝脾肾三脏。张洁凡12认为系肝郁化 火，痰瘀潜居，风阳上扰所致。李润荣13认为小儿气血未盛，神气未充，易喜易怒， 若外因风邪惊恐，或内因饮食积滞，损伤脾胃，均易变生此证，总以心火、肝风邪气讨论有余所致。陆磊14认为本病病机为先天禀赋不足，肝肾亏虚，虚风内动所致。孙孝登 等认为本病主要与阴阳失调、脏腑功能失调有关，其中主要与肺脾肝肾的关系最为密 切，分肝肾阴虚、脾虚肝亢两型。谢昌仁16认为本病患儿多为营养过剰，饮食不化， 蕴蒸于里，从热化则耗伤阴液，引动肝风，故胃热、肝风是其主要病机。综上所述，众多医家虽然对本病的病因病机认识不完全一致，临床辨证也不尽相 同，但对该病的病因病机的认识，有许多共同点。绝大多数医家认为该病的发生与肝 脾有密切关系，病机多为肝阳偏亢、肝郁化火、火盛动风；或肝阴不足、肝阳偏亢、 虚风内动；或脾虚生痰、痰阻经络、蒙蔽清窍而发多种抽动表现。1.3辨证论治中医对本病的辨证分型尚无统一标准。张骠17将临床常见类型归为肾虚肝旺型、 阳亢风动型、痰火扰心型和肝郁脾虚型四型，分别以知柏地黄丸合左归丸、天麻钩藤 饮合龙胆泻肝汤、黄连温胆汤合朱砂安神丸和逍遥散合归脾丸加減治之。黄宇虹18等 将临床分为肝旺风动、心神不宁，脾脏虚弱、土虚木亢，肝肾不足、虚风内动，肝旺 风动、痰火扰心四型，分别采用风引汤合朱砂安神丸加減、缓肝理脾汤、大定风珠丸 合二至丸、柴胡加龙骨牡蛎汤。张玉龙19将小儿多发性抽动症分为脾虚肝旺、饮食积 滞，心脾两虚、神气怯弱，肾阴不足、肝失濡养三型。分别应用三甲散加減，归脾汤 合甘麦大枣汤加減，大定风珠加减治疗。汪受传19将本病分为肝肾阴虚型和心脾两虚 型，肝肾阴虚者治以滋阴潜阳，柔肝滋肾，方用杞菊地黄丸加減，心脾两虚者治以补益 心脾，方用归脾汤加減。胡成群20分为肝亢风动型治宜清肝泻火、息风镇静，方用龙 胆泻肝汤加減，脾虚痰扰型治当健脾化痰、安神定志，方用十味温胆汤治之，食积化 火型治宜消食化火、祛痰息风，方用消食散加減，痰火扰神型治宜清火涤痰、平肝安 神，方用礞石滚痰丸加減，阴虚风动型治宜滋阴潜阳、柔肝息风，方选大定风珠加減。 1.4脏腑论治众多医家认为本病发病机理主要是脏腑阴阳失调，病变脏腑涉及心、肝、脾、肾、 肺、胃，病根在于脾、肾、肝、胃，证见于心、肝、肺、诸窍。刘弼臣21精子五脏论 治，尤善从肺论治，力倡小儿气机紊乱与肺密切相关，主张五行生克论传变。刘老认 为本病本源在肝，病源于肺，风痰鼓动，阳亢于上，阴失于下所致。用辛夷、苍耳子 散风通鼻窍，玄參、板蓝根、山豆根清热解毒利咽。马融22对属肝阳亢盛、风邪内动 者从肝论治，方用风引汤以重镇潜阳，清热熄风，病及心肾者从心肾论治，柴胡桂枝 龙骨牡蛎汤合甘麦大枣汤加減为治以安神定志、补养心气。在治疗素有多发性抽动症者，愈或不愈，注重未病先防，时时从肺卫论治，勿使 外邪引动肝风，使其病情反复或加重，以银翘散治之，以达宣肺解表、熄风止痉。于 作洋23从肝脾论治，以健脾平肝汤治疗小儿多发性抽动症取得满意疗效。肖淑琴24从 脾胃论治，用二陈汤健脾理气化痰，肝郁气滞加柴胡、枳壳；心血不足者加黄芪、太子參、当归、白芍增补气血，和阴滋肝，夹瘀者加丹參、红花、琥珀粉以活血化瘀祛 风，胸阳不振加薤白、生姜以通阳散寒除满。邹治文25从肝论治，治疗以平肝潜阳、 滋补肝肾为主，方用滋肾平肝基本方，组成：生地黄、枸杞子、生龙骨、僵蚕、钩藤、 白芍、葛根等，治疗400例多发性抽动症，临床疗效较好。1.5针灸治疗大量临床报道证明针灸配合中药治疗多发性抽动症具有见效快、不易复发的特点。 单永华等26将多发性抽动症患儿分为虚证、实证两个证型，采用头皮针灸治疗，取穴: 主穴取额中线、顶中线、顶旁1线，配穴根据症状不同选取相应的穴位，如频繁眨眼 取枕上正中线，额旁1线，肢体抽动取顶颞前斜线，异常发音取颞后线等，虚证行进 气法，实证行提气法。针药组在施行头皮针的同时服用中药，与口服西药组氟哌啶醇 作比较，结果经统计学处理，头针组、针药组疗效差异无显著性意义，而与西药组比 较，两组疗效均优于西药组，差异有显著性意义（尸0.05)。魏小维27等针药合用， 针刺选穴印堂、四神聪、筋縮、内关、神门、风池、太沖、合谷、三阴交为主，配合 中药柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗，与西药口服氟哌定醇相对照，结果针刺结合中药组 的疗效明显优于西药对照组。2西医学对多发性抽动症的认识多发性抽动症（Multiple Tics，MT)又称为抽动-秽语综合征、Tourette综合征 (Tourette syndrome，TS)，是一种以慢性、波动性、多发性运动肌抽动，伴有不自主 发声为特征的遗传性神经精神疾病。近年来，本病的发病有明显增多的趋势，引起了 国内外许多学者的广泛关注，进行了大量的研究工作。2. 1病因病机多发性抽动症的病因和发病机制尚未完全明了，其发病与感染因素、遗传因素、 围产期异常、脑内神经递质失衡、心理因素、环境因素等诸多方面有关，可能是多种 因素在发育过程中相互作用所引起的综合症。2.2生化因素近年研究发现，多发性抽动症的生化异常可能涉及中枢神经递质的活性和嘌呤代 谢这两个系统。多种中枢神经递质的异常在本病的发生过程中起着重要作用，其中主 要与多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、胆碱能、Y-氨基丁酸（GABA)能及阿片系统 等异常有关。多巴胺功能异常：TS存在中枢神经递质失衡，主要病理部位在基底节纹 状体多巴胺能系统的靶细胞膜受体，是由于神经突触多巴胺活动过度或多巴胺受体超 敏感所致。日本学者报道黑质纹状体多巴胺机能減退及其受体超敏感，与TS的发病也 有一定的关系。美国学者报道TS存在皮层纹状体丘脑皮层环路功能紊乱，以及额叶髓 鞘可能有破坏或发育延迟，尾状核谷氨酸过多释放可能与TS的发病有关。西班牙学者 报道内源性大麻样物质在调节D2受体活动诱导的行为反应方面可能充当抑制性反馈作用28。2.3遗传因素在多发性抽动症的病因研究中，许多家族性及双生儿调查发现抽动症患儿家族成 员中患抽动症的较为多见，其发生率为10%66%。双生儿同病率较高。多发性抽动 者的亲属有较多家族史，其发病一致率在单卵双生子中显著高于双卵双生子，多发性 抽动症先证者中亦有抽动的家族病史29。依据美国多发性抽动症协会的报告，多发性 抽动症的遗传是由带有致病基因的双亲（单或双亲都有）传递至其后代子孙，男、女 皆有可能，且其表现的方式及程度也许不同代间会有不同的差异3。但目前其遗传方 式及机制尚不明确。2.4病理因素 2.4.1感染因素临床发现多数抽动症患儿在患上呼吸道感染或其他感染吋，症状会加重或病情会 复发。有些感染和免疫性疾病与多发性抽动症的发病有关：（1) A族链球菌（GAS) 感染：多发性抽动症患者抗A族链球菌-M12蛋白（GAS-M12)和M19蛋白抗体升高。 Muller探索了特异性GAS抗原一M蛋白31。M蛋白是细胞壁蛋白，是GAS主要的毒 性因子，可与性质不同的组织（包括脑组织）抗原产生交叉免疫反应。在25例成人多 发性抽动症患者和25例健康对照者中用ELISA法测定血清抗GAS M1、M4、M6、 M12和M19蛋白肽的抗体，结果显示，抗M12、M19抗体在患者组较对照组升高，而 抗M1、M4、M6抗体无差别，抗M12、M19蛋白肽抗体的出现支持多发性抽动症存 在GAS感染的免疫应答。但GAS感染后免疫应答如何參与多发性抽动症的发病机制 目前尚未明确，可能为细菌抗原与脑组织靶器官有交叉免疫反应，血清中出现抗神经 元抗体所致。（2) Lyme病，即包柔螺旋体感染，也可引起多发性抽动症的临床表现32。(3)幽门螺杆菌（Hp)感染，即胃炎及（或）胃溃疡（包括十二指肠），临床中有多 发性抽动症患儿就诊时伴发此病，部分病例用抗Hp治疗后多发性抽动症的症状也随之 减轻。（4)常健33等研究发现支原体感染可能在发病中起到一定作用，而且或许涉及 自身免疫反应，但与疾病的严重程度无关。2.4.2围产期异常因素在母孕期或分娩期出现的某些围产异常因素，可能导致脑发育障碍，影响多发性 抽动症病情的严重性。围产期损害被认为是导致多发性抽动症发病的重要危险因素。 文红34等于1997年对60例514岁多发性抽动症患儿采用LOGISTIC回归分析其危 险因素发现，出生时异常、早产、过期产、母孕期情绪不良和母孕期各种疾病等因素， 与多发性抽动症的发病有明显关系，提示围产期及母孕期有害因素在多发性抽动症的 发病中，可作为明显的生物学因素，影响儿童高级中枢神经系统的发育，导致儿童多 发性抽动症的发生。-13-讨论2.4.3精神与环境因素早期研究认为多发性抽动症是个人愿望被压抑和反抗心理的表现，有些患者遇到 伤感情的生活事件可突然出现抽动症状，几乎所有的病人精神有压力时抽动症状都会 加重。现认为惊吓、情绪激动、忧伤、看惊险恐怖电视或刺激性强的动画片致精神过 度紧张等精神因素，都可能与多发性抽动症的发病有关。家庭、教育和社会环境对多 发性抽动症具有重要的意义。诱发抽动的环境因素主要有：（1)长时间看电视，玩游 戏机或迷恋于电脑中的游戏软件；（2)家庭不和睦，特别是父母吵架以及打麻将牌等 赌博不顺时向患儿谩骂发泄；（3)最突出的则是学习压力和各种心理压力。由于环境 污染，儿童接触铅的几率增多，王守磊35研宄发现，多发性抽动症患儿有48.84%发生 铅中毒，说明血铅增高与儿童多发性抽动症有一定关系。2.4.4器质性因素许多研究提示TS属于器质性病变。約5060%的患儿有脑电图非特异性异常， 并且伴有神经系统软体征，脑电图主要改变时慢波或棘波増加。影像学检测发现某些 患儿有脑室扩大、外侧裂明显加深、透明隔间腔、脑皮质轻度萎缩等现象。亦有报道 TS存在左侧基底节体积減少，脑半球対称性异常。近年来的研究认为基底节和边缘系 统的特殊部位发育异常可能是TS的病因。这些脑区的发育是在性激素的控制下，并间 接地受兴奋性氨基酸神经递质的影响36。2.4.5其他因素一些学者研究发现，多发性抽动症与过敏因素、食物因素、药物因素有关。临床 上可观察到多发性抽动症症状的恶化常与季节性变态反应、食物中摄入过敏原及使用 治疗变态反应的药物有关。长期或大剂量地应用中枢兴奋剂、抗精神病药物等亦可能 诱发多发性抽动症或使抽动症状加重。2.5治疗多发性抽动症是一种复杂的、慢性神经精神障碍，因其病因及发病机制尚未明确， 所以对本病的治疗尚未取得突破性进展，并非短期内可以治愈。对于诊断明确为多发 性抽动症的病人应该及时进行治疗。对多发性抽动症的治疗应该是综合性的，目前已 使用的治疗手段包括心理行为治疗、药物治疗、免疫治疗、手术治疗等。治疗原则仍 然是强调心理行为治疗，并兼顾药物治疗。2.5.1心理治疗包括行为疗法、支持性心理咨询、家庭治疗等。多发性抽动症给患儿及其家庭带 来了不同程度的影响和干扰，影响患儿正常的生活及学习。情绪波动、精神伤害、或 学习负担过重等因素可以影响或加重患儿的病情。因此心理行为治疗对于任何一个多 发性抽动症患儿都是必不可少。精神心理治疗的目的的不是直接消除抽动症状，主要 是支持和帮助病人消除心理困扰、減少焦虑、抑郁情绪，适应现实环境。帮助患儿的 家长和老师理解疾病的性质和特征，减缓或消除父母的担心和焦虑，以取得他们的合 作与支持，从而正确教育、耐心帮助。合理安排患儿日常的作息时间和活动内容，避 免过度和紧张疲劳。对患儿进行心理支持和指导，消除紧张情绪、克服自卑心理、有 必要进行社交技能训练，帮助患儿恢复自信心。毓明涛等37对64例短暂性抽动症患儿 仅给予心理治疗帮助患儿和家长理解疾病的性质和特征，减缓和消除父母的担心和焦 虑，治疗2个月后抽动完全消失者28例，每天抽动次数減少50%以上者18例，总有 效率71.9%。行为治疗是利用不同的行为疗法来尽量更改或減少可观察到外在行为或可具体描 述的心理状态，使唤儿的抽动症状减轻、频率降低、焦虑情绪改善。近年来有人提出 了相反习惯训练的行为疗法可减轻抽动症状。如对发声的患儿可进行闭口、有节奏缓 慢地做腹式深呼吸，从而减少抽动症状。感觉统合训练对抽动症患儿也有较好的疗效。 张振英等通过感觉统合强化训练治疗本病26例，结果19例痊愈，取得较好疗效。 2.5.2药物治疗20世纪70年代以前，多发性抽动症被认为是一种终身疾病，20世纪70年代发现 了抗精神病药物氟哌啶醇治疗多发性抽动症有明显效果，开创了多发性抽动症治疗的 新途径。2.5.2.1抗精神病药物氟哌啶醇：是一种多巴胺受体阻滞剂，有较强的多巴胺受体阻滞作用，是一种非 常有效的抗抽动药物。属于丁酰苯类抗精神病药，抗精神病作用与其阻断脑内多巴胺 受体，并可促进脑内多巴胺的转化有关，有很好的抗幻觉妄想和抗兴奋躁动作用，阻 断锥体外系多巴胺的作用较强，镇吐作用亦较强，但镇静、阻断a -肾上腺素受体及胆 碱受体作用较弱。是多发性抽动症的首选药物，有效率达70%80%，日剂量112mg， 一般可以从每次0.5mg，每日2次开始，以每23d增加0.5mg的速度逐渐增加剂量， 调整至症状控制又无明显副作用为止。该药的副作用相对较犬，主要是锥体外系症状， 如急性肌张力障碍、类帕金森综合征和静坐不能，这往往是造成中断治疗的主要原因。哌咪清系长效抗精神病药物，作用类似于氟哌啶醇，治疗有效率60%70%，日 剂量36mg，每日口服1次，开始剂量为0.51.0mg，副作用与氟哌啶醇类似，有镇 静作用，锥体外系副作用，认知迟钝相对较轻，心脏副作用较氟哌啶醇大，可能引起 心电节律的变化，因此，该药的可接受性比氟哌啶醇强，但治疗前后需做心电图检查39。泰必利：本品属苯酰胺类抗精神病药，对中脑边缘系统多巴胺能神经功能亢进有 抑制作用，对纹状体多巴胺能神经运动障碍有拮抗作用，从而产生安定、镇静作用。 对712岁的抽动-秽语综合征患儿平均每次50mg，每日12次口服，它的优点是副 作用轻，易子被家长接受，对于症状较轻、病程较短的病例可以首先使用该药。不良 反应：较常见的为嗜睡（发生率约为2.5%)、溢乳、闭经（停药后可恢复正常）、消化道反应及头晕、乏力等。个别人可出现木僵、肌強直、心率加快、血压波动、出汗 等综合征。2.5.2.2 a 2受体阻滞剂可乐定是一种脑内去甲肾上腺素受体激动剂，具有兴奋中枢a 2肾上腺受体及刺激 Y-氨基丁酸（GABA)释放的作用，除抗高血压作用外，还具有控制抽动，减少多动， 提高对挫折的耐受性等作用。效果比氟哌啶醇差，起效慢，34周才产生效果，有效 率为20%70%，它的特点是对抽动症状、注意力不集中、多动都有效，没有锥体外 系副作用，国外甚至将其作为抽动症的首选药40。刘双柱41用可乐定治疗11例抽动症 患儿，結果:运动抽动有效率81.8%，发声抽动控制有效率100%。2.5.2.3其他药物托吡酯是一个新型的广谱抗癫痫药物，其主要作用机制包括阻断电压依赖钠通道， 减少痫性放电；增强2A受体作用，起神经递质抑制效应；通过阻滞海人草酸/AMPA 亚型谷氨酸受体，减低谷氨酸兴奋性；阻断钙离子通道等。该药在治疗TS中的作用机 理，可能与通过抑制氨基转移酶、增强活性，从而促进介导的神经抑制作用，同时通 过阻滞海人草酸/AMPA亚型谷氨酸受体，阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用有关。黄越 等42用托吡酯治疗抽动症患儿，与泰必利相对照，治疗4周末，明显优于泰必利对照 组。王晓41应用托吡酯与氟哌啶醇+安坦组相对照，两组疗效都满意，但中度以上的副 反应差异有非常显著性CP0.001)，观察组明显低于对照组。丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫药，临床有用于治疗多发性抽动症的报道。王家勤43 应用丙戊酸钠缓释片（德巴金缓释片）治疗18例，与氟哌啶醇相对照，两组疗效相当， 但副作用较氟哌啶醇明显减少。其作用机制是通过抑制GABA氨基转移酶、调节中枢 GABA系统而起作用。3导师对该病的认识导师马丙祥教授长期从事小儿神经系统疾病的临床与研究工作，对多发性抽动症 的诊治积累了丰富的临床经验，他吸取前人及现代医家的临床经验，结合小儿的生理 及病理特点，提出：多发性抽动症的发生以心、肝、脾三脏功能失调为核心。结合自 己多年的临床经验，提出了“土虚木揺”的学术观点。3.1病因病机导师认为：多发性抽动症的发生与心、肝、脾三脏功能失调有密切关系。3.1.1 与心的关系素问灵兰秘典论：“心者，君主之官，神明出焉”。心为五脏六腑之大主。 灵枢本神：“所以任物者谓之心”。人的一切精神活动皆归于心。然小儿由于 禀赋不足，心气未充，心神怯弱，外感热邪或病后下之太过均可累及于心；此外心属 火为阳脏，小儿生机旺盛，阳常有余，心火易亢，故临床上小儿易出现心阴不足，心-17-讨论火有余，心神不宁的病理改变。心虚不能任物，故虽常有所忆，但忆之不存，是以恍 惚错谬，忽忽喜忘；血不营心，心失所养，则神不安舍，睡眠不安而多梦，甚则出现 夜惊；心阴不敛，则神思涣散，语言错乱，口出秽语。3.1.2与肝的关系素问至真要大论曰：“诸风掉眩，皆属于肝”。肝为风木之脏，在体合筋， 开窍于目，其声为呼，其脉循喉咙，上入鼻咽，连目系环唇内，与抽动症病位相似。 肝体阴而用阳，主藏血，性喜条达而主疏泄，为风木之脏，肝主筋，若肝失疏泄，筋 脉失养，风动筋挛，则见点头、摇头、伸颈、眨眼等；若所欲不遂，情绪抑郁而致五 志过极，肝郁化火，火极生风，风阳鼓动，肝风循经而上，故见眨眼、皱眉、喉部发 声；若肝气郁结，煎耗真阴，阴亏血少不能滋养筋脉，筋脉失养，虚风内动，故见面 肌及肢体抽动。3.1.3与脾的关系小儿药证直诀云：“脾主困，虚则吐泻生风”，又曰“脾虚生风”。脾为坤 土，主运化升清，主肌肉四肢。脾胃的功能有赖于脾升胃降的协调平衡。临证指南 医案曰：“脾宜升则健，胃宜降则和”。若脾失健运，则水湿不化，聚而生痰，痰 为阴邪，质稠粘滞，随风走窜，上下表里，脏腑四肢经络，无处不在，阻滞营卫气血 循行。因此临床多见病势缠绵，久治难愈。痰浊上蒙清窍，或痰浊中阻，清气不升， 则头昏头重，胸闷不舒，泛吐痰涎，痰浊内阻心窍，心神蒙蔽，则神识涣散，注意力 不集中，行为怪异。痰随风动，阻于喉咙，则咳吐不利，异声时作。痰邪阻络，气血 循环不畅，故使肌肉酸麻胀闷，抽动时作。3.1.4脾胃与肝的关系脾胃之升降离不开肝主疏泄，脾胃的功能不仅体现在对水谷精微的消化吸收方面， 而且还具有“气机中枢”的主要功能，朱丹溪在丹溪心法中说：“脾具坤静之德， 而有乾健之运，故能使心肺之阳降，肝肾之阴升，而成天地之交泰”。高士宗医学 真传阐发谓：“脾为坤土，交会阴阳”，说明中州为阴阳交会之所。而黄元御四 圣心源中一语点出升降运动的根本枢纽是中气。“中气者，和济水火之机，升降金 水之轴”。可见人体内的水火既济，阴阳协调，都必须依赖脾从中“转枢”。若脾土 不足，则转枢失常，气机升降紊乱，阴阳失和，杂症丛生，即李东垣所谓的“脾胃一 伤五乱互作”。脾为气机升降的中枢，它的功能正常离不开肝主疏泄这一重要条件。素问宝命全形论篇曰：“土得木而达”。血证论曰：“木之性主疏泄，食 入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷得化。”可见肝之疏泄功能可协助脾胃之气升 降。以肝木之条达离不开脾之运化，肝为风木之脏，性喜条达，而主疏泄，若情志失 调，气滞伤肝，肝气郁滞，肝郁则失其条达之性，疏泄失职，横逆犯脾，令脾失健运， 这就是“肝木克脾土”。但是清初著名的医学