从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性评价PPT课件

从支架内血栓 风险 看 抗血小板药物等效性评价 SACN.CLO.16.12.7502 主要内容 有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险 从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性 治疗 等效性差异 产生的原因 2 PCI术后支架内血栓形成风险高 A B C D 24小时 发生率： 0.6% 数天 数周 发生率： 6.4% 12个月 发生率： 615% 1年 发生率： 20% 急性 支架内血栓形成 亚急性 支架内血栓形成 支架再狭窄 / 晚期支架内血栓形成 因动脉血栓疾病进展 导致再发缺血事件 1. Cutlip DE, et al. Circulation. 2007,115(17):2344-2351. 2. Bhatt DL. J Invasive Cardiol. 2003,15 Suppl B:3B-9B.3 迟发支架内血栓是 ACS患者支架置入术后的 主要远期不良结局 该回顾性研究观察了 19942000年期间 4503例 纯金属支架（ BMS） 置入后 患者 LST 的 累计发生率 ，经统计 LST累计发生率 为 30d, 0.5% ； 1年 ,0.8% ； 10年， 2.0%。 Doyle B, et al. Circulation. 2007, 116(21):23912398.4 PCI术后发生支架内血栓的患者死亡风险高 总体支架内血栓 9个月随访时的死亡率为 45% 急 性和亚急性支架内血栓，有 69%发生非致死性心肌梗死， 30天随 访的死亡 率 24% Iakovou I, et al. JAMA. 2005,293(17):2126-2130. 前瞻性观察队列研究 ，旨在评估 DES置入后支架 内血栓的发生率、预测 因子和支架血栓形成的 临床结果。纳入 2229例 DES置入患者，所有患者接受阿司匹林基础上氯吡格雷 或 噻氯匹啶 预 处 理，支架置入后所有患者继续阿司匹林 治疗和氯 吡格雷 或 噻氯匹啶 治 疗 3-6个月。主要观察终点 为 30天亚急性血栓， 30天后迟发性血栓和累积 支架血栓风险。 5 支架表面内皮化不完全是支架内 血栓主要 病理基础 药物涂层 支架（ DES） 内皮化延迟 ，完全内皮化需要 1年以上 支架置入术引起持续 的纤维蛋白沉积也促进支架内血栓形成 1. 黄德嘉 .西部医学 ,2008,20(1):1-6. 2. Gaku Nakazawa, et al. Circulation,2008,9,1138-1145. A,a: 近端， C,c远端，均无血栓形成， B血栓形成 LAD: left anterior descending artery, 左前降支； Thr: thrombus 血栓 6 临床研究证实 : 提前终止抗血小板治疗 是支架内血栓 最主要的预示因素 支架内血栓 (ST)独立预示因子 HR 95%CI P 全部 ST 提前中断抗血小板治疗 19.21 5.63-65.51 12个月）双联抗血小板治疗（ DAPT）与标准 12个月 DAPT进行比较。时间从 2002.1.12015.2.16。比较了心肌梗死、支架内血栓形成、大出血和全因死亡等 。 8 DAPT研究： PCI术后双抗治疗 30个月获益显著 MACCE：主要严重心脑血管事件 登记后时间（月） DAPT12个月 DAPT30个月 5.9% 4.3% HR 0.71, 95% CI (0.59, 0.85) P70% (10umol/L ADP)。 LTA，光学透射比浊法 Rossella Marcucci, et al. JACC. 2013,61(5):594-597. 原研氯吡格雷 氯吡格雷仿制药 ADP介导的血小板高反应 (HPR)发生率 17 然而，临床最关心的是 : 治疗与安全 等效性 药代动力学 药效动力学 临床比较试验 体外试验 药学等效性药学等效性 （ PE） 生物等效性生物等效性 （ BE） 治疗等效性治疗等效性 （ TE） 大规模临床药效 及安全性试验 II期临床试验 III期临床试验 IV期疗效及安全 性试验 PMS（上市后 调查研究） 2013年 仿制药质量一致性评价工作方案 2015年 关于开展仿制药质量和 疗效 一致性评价的意见 (征求意见稿 ) 18 学术界 对仿制药治疗 等效性的意见 尽管 没有足够证据证明仿制药与原研药是不等效的，医学界仍然对使用 仿制药替代原研药提出了警告 Kesselheim A S, et al. JAMA, 2008, 300(21): 2514-2526. 一项系统性 review，汇集比较仿制药与原研药应用于心血管疾病的临床证据，并评估本领域专家对此的看法。纳入 1984 2008年间 47项相关研究，均与心血管药物相关。另外 43项专家述评中，有 23项 (53%)对仿制药表达负面的观点。 19 临床医生对仿制药的治疗等效性仍有疑问 主要反对原因包括： 使用仿制药替换原研药会让患者觉得 困惑，特别是对年纪大的患者 担心仿制药生物利用度、副作用等 根据 Tilyard等对新西兰医生的调研， 200（ 52%） 名医生反对使用仿制药替 代原研药 2011年美国的一项研究显示： 23%的受访医生对仿制药的疗效有负面看法，将近 50%的受访医生对仿制药的质量有负面 看法 1. Messenger, A. Australian Doctor, 1995, 4th June: 16. 2. Tilyard M W, et al. The New Zealand Medical Journal, 1990, 103(893): 318. 3. Shrank W H, et al. Ann Pharmacother, 2011, 45(1): 31-38. 澳大利亚 1995年对医生用仿制药替换原研药 的意见调查 39% 31% 30% 20 国家食品药品监管局 (CFDA)加强关注 仿制药物的 疗效一致性 2013年 2月 16日 ， CFDA发 布 仿制药 质量一致性 评价工作方案 2015年 11月 18日， CFDA发 布 关于开展仿制药 质量和 疗效 一致性 评价的意见 (征求意见稿 ) 21 追本溯源，真正的临床等效需要大规模循证医学证 据和真实世界使用情况的进一步验证 试验设计不够科学和严谨 缺乏大型设计良好的临床试验 目前仿制品循证医学证据 存在不足 22 主要内容 有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险 从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性 治疗 等效性 差异 产生 的 原因 23 不同化学结构 ，可能导致抗血小板药物仿制品与原 研药物治疗等效存在差异 原研氯吡格雷独有专 利晶型 - 正交晶型，更稳定 1. 波 立维 (氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物 )专 利号 CN99807458.6 2. Koradia V, et al. Acta Pharm. 2004;54(3):193-204. 3. 波立维产品说明书 4. 国产同类产品说明书 晶型 晶型 - 正交晶型 晶型 - 单斜晶型 热力学稳定性 稳定 相对不稳定 储存条件 无特殊储存要求 遮光、密封，干燥处保存 原研氯吡格雷 国产同类产品 全球原研氯吡格雷均为 独有专利晶 型 II-正交晶型 24 有效成分含量不同 ，可能导致抗血小板药物仿制品 与原研药物治疗等效存在 差异 Gomez Y, et al. J Pharm Biomed Anal. 2004,34(2):341-348. 原研氯吡格雷有效 成分含量符合要求， 仿制品 有效成分含量 低于允许范围 95 105 有效成分 含量 % 有效成分含量允许的最低限度 2003年 , 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的 18种声称含氯吡格 雷的氯吡格雷仿制药 ，并与原研氯吡格雷做了质量（均匀度、杂质、溶出度、有效成分含量和稳定性）的比较。 25 杂质含量不同 ，可能导致抗血小板药物仿制品与原 研药物治疗等效存在 差异 原研氯吡格雷 3个月时杂质含量符合标准，国产 仿制品 3 个月时 杂质含量超标 杂质 R- 旋光异构 体 *含量 (%) *氯 吡格雷主要杂质： R-异构体 无抗血小板活性 人体耐受性差 允许的杂质限度 Gomez Y, et al. J Pharm Biomed Anal. 2004;34(2):341-348. 2003年 , 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的 18种声称含氯吡格 雷的氯吡格雷仿制药 ， 并与原研氯吡格雷 做了质量（均匀度、杂质、溶出度、有效