多基因疾病ppt课件

多基因疾病的遗传多基因疾病的遗传 1 单基因遗传病 （ single-gene disorder， monogenic disorder）： 如果一种疾病的发生主要受 一对 等位基因 控制，这对基因称 为 主基因 ，其导致的疾病称为 单基因遗传病 。它们的传递方式遵 循 孟德尔遗传定律 。 复杂性状（复杂疾病） 多基因遗传（ polygenic inheritance）： 性状或疾病的遗传方式取决于 两个以上 微效基因 的 累加作用 ，环 境因素对性状 的表现程度产生较大影响，这类性状或疾病的遗传 方式称为 多基因遗传 ，这类性状或疾病称为多基因性状，又称为 多因子遗传。它们的传递方式 不受孟德尔遗传规律制约 。 2 l 微效基因（ minor gene） 在多基因性状中，每一对控制基因对遗传性状或遗传病形 成的作用是 微小 的，故称为微效基因。基因之间无显性和隐性 的区别，而是 共显性 。 l 累加效应（ additive effect） 若干对基因作用积累之后，可以形成一个 明显 的表型效应 ，称为累加效应。这些基因称为累加基因（ additive gene）。 l 主基因 （ major gene） 在多基因遗传中，微效基因所发挥的作用不是等同的，可 能存在一些起主要作用的主基因，该基因对可以帮助我们了解 多基因疾病的发生、诊断、治疗和预防。 3 l 多基因遗传受环境因子的影响 4 常见的多基因疾病 l 近视 l 高血压 l 糖尿病 l 精神分裂症 l 哮喘 l 无脑儿 品种少，发病率高。 5 第一节第一节 数量性状的多基因遗传数量性状的多基因遗传 l 质量性状（ qualitative character） 相对性状之间差别显著，常表现为有或无的变异，中间没有 过渡类型， 变异在一个群体中的分布是 不连续 的，这样的性状称 为质量性状。 遗传基础是 一对 等位基因。 120 cm 165 cm aa AA或 Aa 垂体性侏儒和正常人的身高 一、数量性状与质量性状 6 PKU患者、携带者和正常人苯丙氨酸羟化酶 （ PAH） 的活性 7 l 数量性状 （ quantitative character） 多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续 的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。如 人的身高、体重、血压、智力、肤色等。 130 140 150 160 170 180 190 200 身高 (cm) 80 70 60 50 40 30 20 10 变异数 8 9 亲代 极高个体 极矮个体 AABB AABB 子 1代 中等身高 AABB 子 2代 AB AB AB AB AB AABB AABB AABB AABB AB AABB AABB AABB AABB AB AABB AABB AABB AABB AB AABB AABB AABB AABB 二、数量性状的多基因遗传 10 AABB AABB AABB AABB AABB AABB AABB AABB AABB 1 ： 4 ： 6 ： 4 ： 1 11 P AABBCC AABBCC F1 AABBCC Total 0 1 2 3 4 5 6 1 6 15 20 15 6 1 F2 ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC 12 20 1515 66 1 1 0 1 2 3 4 5 6高高 矮矮 13 三、多基因遗传的特点 1、两个极端变异的个体杂交后，子 1代都是中间类型，由于受环 境因素的影响，子 1代也有一定的变异范围。 2、两个中间类型的子 1代个体杂交后，子 2代大部分也是中间类型 ，多对基因的分离和自由组合及环境因素的影响，变异范围更广泛 。 3、在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是大多数个 体接近于中间类型，极端变异的个体很少。变异的产生受多基因遗 传基础和环境因素的影响。 14 伊斯特 (East, E. M. 1910)对玉米穗长遗传的研究 回归现象： 数量性状在遗传过程中，子代将向人群的平均值靠拢。 15 多基因表型：肤色 16 多基因表型：体重 世界上最肥胖的少年 381公斤 17 多基因表型：身高 18 第二节第二节 多基因病的遗传多基因病的遗传 l 易患性（ liability）： 在多基因遗传病发生中， 遗传因素和环境因素 共同作用决定一个个 体患某种遗传病的可能性称为易患性。即个体患多基因遗传病的风险， 其变异在群体中呈正态分布。 一、易患性与发病阈值 l 易感性（ susceptibility）： 易感性特指由 遗传因素 决定的患病风险，仅代表个体所含有的 遗传因素。但在 一定 的环境条件下，易感性高低可代表易患性高 低。 19 l 发病阈值 （ threshold）： 当一个个体 易患性 高到一定限度就可能发病。这种由易患性 所导致的多基因遗传病发病 最低限度 称为发病阈值。在一定环 境条件下，为患病所需的最低的致病基因数量。 健康者 患病者 一个个体的易患性是难以（几乎不可能准确）测定，只能 依靠其婚后所生子女的发病情况做出粗略估计。一个群体中的 全部个体的易患性 变异就像数量性状 一样，呈现 正态分 布 ，易患性很高或 很低的个体都很少， 大多数人接近平均 值。 患病率 20 u 多基因病的易患性阈值与平均值距离越 近 ，表明群体易患性 高 阈 值 低 ，则群体发病率也越 高 。 u 反之，两者距离越 远 ，表明群体易患性 低 阈值 高 ，则群体发病率 也越 低 。 易患性的平均值和阈值距离与患病率关系 u 由患病率可估计群体的阈值与易患性平均值之间的距离，用标准 差做为衡量单位。 21 正态分布曲线中 与 关系 如：冠心病的群体患病率为 2.3 2.5% ，其阈值与易患性平 均值距离约 2; 先天性畸形足的群体患病率仅为 0.13，其阈值与易患性平 均值距离约 3。 22 二、遗传度及其估算 l 遗传度（ heritability） 又称为遗传率，是在多基因疾病形成过程中， 遗传因素即致病基因 的贡献大小。一般用百分率 (%) 来表示。 一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是 100% ；一些 多基因病中，遗传度可高达 70%-80% ，其环境因素作用小；而遗 传度越低（ 30-40% ），则环境因素的作用越大。 23 24 唇裂 遗传度 76% 25 精神分裂症遗传度 80% 26 遗传度 (h2) 的估算 不作要求 应用 Falconer (1965) 公式计算遗传率 应用 Holzinger (1929) 公式计算遗传率 27 u 环境因素作用较明显，又称多因子遗传病 多基因病的遗传特点 : u发病率较高，多为常见病。发病率大多超过 1/1000 u 有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率 常远低于单基因病 (1/2, 1/4)，为 1-10% u 近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传那样显著 。这可能与多基因的累加作用有关 u 有些多基因病的发病率有种族差异 u 患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同 u 随着亲属级别降低，发病风险迅速下降 三、多基因遗传病发病风险的估计 28 疾病名称 发病率 日本 美国 脊柱裂 0.003 0.002 无脑儿 0.006 0.005 唇裂 腭裂 0.003 0.0013 先天性畸形足 0.014 0.055 先天性髋关节脱位 0.01 0.007 某些多基因遗传病（畸形）的种族差异 29 (一 ) 多基因遗传病的发病风险与遗传率密切相关 群体发病率 0.1%-1% 遗传率 70%-80% 一级亲属发病率 (f ) = 群体发病率 (P) 如：精神分裂症的群体发病率 1% ，遗传率 80% ，则患者一 级亲属发病率 = 1% = 10% 此时可用 Edward公式 估计发病风险 : 30 Edward公式不适合的情况： 遗传率 80% or 1% or 0.1% 需查表计算。 例如，原发性高血压的群 体发病率约为 6% ，遗传 度为 62，患者一级亲属 的发病率从图中可看出为 16% ，如果按公式 f p， 0.06 24.5，这 时该公式就不再适用。 31 （二）多基因病有家族聚集倾向 患者亲属患病率高于群体患病率；而且随着亲属级别降低，发病 风险迅速下降，向群体患病率靠拢。 多基因遗传病中亲属级别和患病率之间的关系 人群 马蹄内翻足 唇裂 腭裂 先天性髋关节 脱位（女） 先天性幽门狭窄 （男） 一般群体 0.001 0.001 0.002 0.005 单卵双生 0.3（ 300） 0.4（ 400） 0.4（ 200） 0.4（ 80） 一级亲属 0.025（ 25 ） 0.04（ 40） 0.05（ 25） 0.05（ 10） 二级亲属 0.005（ 5） 0.007（ 7） 0.006（ 3） 0.025（ 5） 三级亲属 0.002（ 2） 0.003（ 3） 0.004（ 2） 0.0075（ 1.5） 32 （三）家属中多基因病患者成员越多，再发风险越高。 如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险为 4% ；如生育了两 个唇裂患儿，再次生育的发病风险为 10% 。 33 双亲患病数 0 1 2 一般群体发病 率（ % ） 遗传率（ % ） 患者同胞数 患者同胞数 患者同胞数 0 1 2 0 1 2 0 1 2 1.0 100 1 7 14 11 24 34 63 65 67 80 1 6 14 8 18 28 41 47 52 50 1 4 8 4 9 15 15 21 26 0.1 100 0.1 4 11 5 16 26 62 63 64 80 0.1 3 10 4 14 23 60 61 62 50 0.1 1 3 1 3 9 7 11 15 多基因病再发风险估计（ Smith表格） 34 （四） 患者病情越重，亲属发病风险越高。 基因的 累加效应 ：因为病情严重的患者必定带有 更多 的易患 基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性 更接近阈值 。所 以，再次生育时的再发风险也相应地增高。 单侧唇裂，同胞的发病风险为 2.46% 单侧唇裂 +腭裂，同胞的发病风险为 4% 双侧唇裂 +腭裂，同胞的发病风险为 5.6% 35 36 37 （五）发病率有性别差异时，发病率低的性别患者的亲属发病风险高。 Carter 效应 群体中患病率较低但阈值较高