儿童脓毒及脓毒症脑病PPT课件

脓 毒 症（ Sepsis） 脓毒症相关性脑病 sepsis associated encephalopathy (SAE) 1 菌血症 败血症 全身炎症反 应综合征 （ SIRS） 脓毒症 （ Sepsis） 脓毒性脑病 （ SE） 主要内容 2 全身炎症反应综合症（ SIRS） 脓毒症（ Sepsis） 基于 2012版 3 败血症（ septicemia）： 病原菌进入血循环，在 其中生长并产生毒素 菌血症（ bacteremia）： 细菌仅在血循环中生存 而不产毒素，菌血症可以有或没有临床表现 毒血症（ toxemia）： 血液只含有毒素而无细菌 脓毒血症（ pyemia）： 败血症过程中，病原菌 集中在某些组织或器官，形成多处脓肿 传统概念 -淘汰 4 全身炎症反应综合症 （ Systemic inflammatory response syndrome ， SIRS） 5 概 念 vSIRS是机体对各种严重损伤，包括感染、创伤 、烧伤、缺氧和再灌注等引起的全身反应 (失控 的非特异 /特异性免疫炎症反应 ) v不是一种疾病，是对感染、炎症和危重症发生 、发展机制提出的新概念 6 病 因 其他 创伤 烧伤 胰腺炎 细菌 其他 病毒 寄生虫 真菌 感染 脓毒症 SIRS SIRS的病因及与 Sepsis关系 感染所致的为脓毒症 (sepsis)；非感染如创伤、烧伤、 窒息等所致临床表现近似脓毒症但不应称为脓毒症 ，而称 SIRS Sepsis= SIRS+infection. 7 至少出现下列四项标准的两项 ,其中一项为体温或白细胞计数异常 1. 中心温度 38.5 或 同年龄组正常值 2 个标准差以上 (无外界刺 激、慢性药物或疼痛刺激 ) ,或不可解释的持续性增快超过 0.5 4 h ;或 各年龄组正常值 2 个标准差以上 ,或因急性病程 需机械通气 (无神经肌肉疾病也与全身麻醉无关 ) 。 4. 白细胞计数 升高或下降 (非继发于化疗的白细胞减少症 ) ,或未成 熟嗜中性粒细胞 10 %。 Criteria up-to-date 8 脓毒症 存在的（可疑或证实的）感染，并伴有感染 的全身系统表现 感染性休克或脓毒性休克 (Septic shock) 脓毒症诱导的持续低血压，对液体复苏无效 定 义 9 感染 SIRS 病 因 及 机 制 10 感染 存在任何病原体引起的可疑或已证实 (阳性培养、组织染色或 PCR)的感 染 ;或与感染高度相关的临床综合征 感染的证据包括临床体检、 X摄片或实验室的阳性结果 (如正常无菌体液 中出现白细胞、内脏穿孔、胸片示持续性肺炎、瘀斑或紫癜样皮疹 、暴发性紫癜 ) 脓毒症 SIRS出现在可疑或已证实的感染中或为感染的结果 严重脓毒症 脓毒症 +下列之一 :心血管功能障碍 ;急性呼吸窘迫综合征 ; 2个或更多其他 器官功能障碍 脓毒性休克 脓毒症并心血管功能障碍 全身炎症反应综合征、感染、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克定义 2004-2008年国际拯救脓毒症会议 11 严重脓毒症诊断 严重脓毒症的定义：脓毒症诱导的低灌注或脏器功能障碍 脓毒症诱导的低血压 乳酸高于正常值上限 尿量 2mg/dL或 176.8umol/dL 胆红素 2 mg/dL或 34.2umol/dL 血小板 1.5） 12 脓毒症的发病率及死亡率高 Sepsis and its complications are the most frequent cause of high mortality in the intensivecare unit (ICU), estimated at about 750,000 cases annually in the USA , and detected sepsis cases make up 75 % of all illnesses treated in the ICU。 13 脓毒症的发病率及死亡率高 A high degree of mortality is still noted, and the morbidity rate has been increasing annually from about 1.5 % to as much as 8 % . The high mortality rate persists among patients treated for sepsis,even 1 month to 1 year after they leave the ICU 14 脓毒性脑病 （ Septic Encephalopathy ） 脓毒症相关性脑病 sepsis associated encephalopathy (SAE)15 脓毒性脑病 (septic encephalopathy， SE) 是严重脓毒症最常见的并发症之一。 在危重病监护病房内十分常见。 由于脓毒症脑病的临床表现多种多样且没有特 异性； 以及急危重症患者存在药物镇静、机械通气等 多种干预措施； 这些在主观和客观上均一定程度地造成了对脓 毒症脑病认识上的不足和发病率的低估，进一 步影响了对脓毒症脑病的诊治 。 16 脓毒性脑病 Sepsis is typically regarded as being caused by infectious factors, such as bacteria, viruses, or fungi; however, encephalopathy may also occur with metabolic disorders exposure to toxins or radiation , injury ,disturbances in blood flow , and other factors. Among the many complications of sepsis, septic encephalopathy (SE) is considered the most frequent , and it is estimated that 9 71 % of patients with diagnosed sepsis exhibit symptoms of encephalopathy. 17 流行病学 目前，因诊断标准和临床工作者认识的不一， 有关脓毒症脑病发病率的报道存在很大的差别 ，介于 8一 70，它是内科 ICU患者最常见的 神经功能障碍的原因之一。 Young等通过随访 ICU内 69例脓毒症患者，发现 有 20例未并发脑病，而 49例合并不同程度的脓 毒症脑病，且其病死率与脑病严重程度呈正相 关，未并发脑病者无一例死亡。另有报道称脓 毒症患者并发脑功能异常的比例更是高达 84 。 可见，脓毒症脑病的发生率和病死率均很高。 18 流行病学 In the classic report by Sprung et al.,the mortality rate of septic patients with altered mental status was 49% compared with a rate of 26% in septic patients with no neurological symptoms. 19 发病机制 机制不清楚，主要 有以下几方面： 1、炎性反应 脓毒症时，炎性反应累及全身，造成广泛的内皮 细胞损伤，使微循环阻塞、组织器官灌注减少； 同时活化的中性粒细胞聚积，大量产生溶酶体酶 和氧自由基等介质，导致细胞损伤，这是脓毒症 诱发多器官损害和衰竭的共同机制。 虽然脓毒症时脑内不出现中性粒细胞聚积，但并 不妨碍炎性递质穿透血一脑脊液屏障。 对培养的脑内皮细胞观察发现，虽然 TNF、干扰 素 不能对细胞间紧密连接产生明显影响，但可通 过加强胞饮作用增加内皮细胞通透性，使炎性递 质进入脑内。 20 发病机制 2、脑内信号系统的激活 脑内信号系统主要由两条通路所介导：即迷走神 经和脑室周围器官。 一旦发生系统性炎性反应，激活信号就会向脑内 更深的层次扩散，包括控制行为、神经内分泌和 自主反应部位，诱发炎性递质的合成与释放。信 号通路将直接或问接影响小胶质细胞、星形胶质 细胞及神经元，并最终对神经内分泌和神经传导 起调节作用。 21 发病机制 2、脑内信号系统的激活 内皮细胞如同星形胶质细胞一样，也是血一脑脊 液屏障的主要组成部分，并参与了上述调节过程 。脓毒症时，内皮细胞激活可引起脑内多种递质 的产生。这些激活信号对于脑功能有显著影响， 其效应如果足够强就会转变为病理性反应，继而 诱发脑病。 22 发病机制 3、神经递质失衡 这是危重患者出现精神异常的机制之一。由于神 经递质释放及其受体表达改变，脓毒症时胆碱能 系统、脑 肾上腺素能系统及 氨基丁酸系统均受 损，这在与行为和情感相关的结构 皮质和海 马中表现尤为突出。 同时，内毒素攻击可损害海马中突触传导和锥体 神经元细胞的兴奋性。有证据表明， NO、细胞因 子和前列腺素可调节 肾上腺素能、 氨基丁酸、 胆碱能等系统的神经传导。 炎性递质的表达和皮质活性的降低与脓毒症大鼠 模型的表现相关。 23 发病机制 3、神经递质失衡 许多资料提示，支链氨基酸与芳香族氨基酸比值 的降低可能与脓毒症相关性脑病的发生有关。血 浆芳香族氨基酸浓度可预测脑病的严重程度。 Freund et al.demonstrated that survivors of sepsis had higher levels of BCAAs than those who eventually died, suggesting a more adequate energy supply in the surviving patients. Berg et al. further explored the relationship between BCAA and AAA in sepsis. After the infusion of E. coli lipopolysaccharide (LPS) in 12 healthy individuals, the plasma BCAA/AAA ratio declined, mainly because of increases in serum concentrations of Phe and decreases in concentrations of valine and isoleucine. 24 发病机制 4、氧化应激和细胞凋亡 脓毒症动物脑内多个区域早期呈现短暂的氧化应 激反应，特别是海马和皮质； NO可诱发氧化应激 ，并产生过氧化亚硝酸盐。例如，脓毒症大鼠在 出现低血压之前其延髓自律中枢内诱生型一氧化 氮合酶 (iNOS)表达增强，线粒体内 I、 复合体功 能障碍以及超氧阴离子大量产生。 业已明确，氧化应激反应的直接后果可诱发凋亡 。 同样，脓毒性休克死亡患者中，其脑内自主神经 、神经内分泌和行为反应区域均发现神经元细胞 和小胶质细胞凋亡。其凋亡程度除与细胞 iNOS表 达相关外，还与 NO、谷氨酸盐、 TNF和葡萄糖含 量密切相关，并对血 -脑脊液屏障的通透性起重要 作用。 25 发病机制 5、内皮细胞激活和血一脑脊液屏障破坏 内毒素及多种促炎细胞因子能激活脑血管内皮细胞，诱发 黏附分子表达，并可促进 IL-1、 TNF、 IL-6产生和内皮细 胞表达 iNOS。这些促炎细胞因子、 NO与周围脑细胞相互 作用，引起脑内炎性反应的发生和发展。 内皮细胞激活则造成一系列不良后果： (1)血管紧张度改变 ，微循环障碍，以及凝血紊乱致缺血或出血性损害； (2)对 氧气、养分及代谢产物转运功能的损害； (3)血 -脑脊液屏 障的破坏，将促使神经毒性物质通透性增加。 据报道，脓毒症患者精神异常与脑血流和氧供改变无明显 相关性，而与脑血流的自身调节紊乱有关。在脓毒症动物 模型中，有人观察到血一脑脊液屏障破坏；通过脑磁共振 扫描检查，在脓毒症患者中也得到了证实。 26 发病机制 27 发病机制 相当于脑和脊髓中的巨噬细胞，消除作用，过度 激活或失控会产 生神经毒性，是 促炎因子和氧化 应激的重要来源 28 临床表现 早期阶段：注意力不集中，书写错误，意识错 乱和定向力障碍； 随着疾病的进展可出现意识障碍； 终末阶段甚至出现昏迷。 部分患者可并发多发性神经病和肌病。 查体：伸展过度性强直等肌张力增高，一般为 对称性损害，未见颅神经异常表现； 少见扑翼性震颤、肌阵挛、震颤等临床体征。 但这些均无特异性，需与低氧、高碳酸血症、 低血压、多器官衰竭、药物中毒等疾病相鉴别 。 29 辅助检查 1、脑脊液检查 脑脊液检查发现蛋白含量可轻度升高，细胞数 量正常，细菌培养阴性。 有文献报道脑脊液压力正常，但也有病例可出 现脑脊液压力显著升高。 。 30 辅助检查 2、 脑电生理学检查 对 SE的诊断非常有价值。 Young等研究认为对临床神 经系统检查的正常的 SE患者，脑电图已可灵敏的检出 其有异常变化，其表现为轻度可逆性弥漫性慢波。他 们依 EEG的变化，将其分为 5级： 1级为正常脑电图； 2级表现为过多 波； 3级表现为显著的 波； 4级表现为三相波； 5级表现为抑制或暴发性抑制波。 Young GB, Bolton CF, Archibald YM, Austin TW, Wells GA:The electroencephalogram in sepsis-associated encephalopathy. J Clin Neurophysiol1992,9:145152. 31 辅助检查 32 5级 4级 3级 2级 67% 50% 36% 19% 脑电图异常直接与死亡率相关 1级 0 33 EEG Another method used to obtain significant information about a patients mental status is electroencephalography ;It is among the most sensitive diagnostic tools, and disturbances detected by electroencephalography correlate well with SE severity . Young et al. ascertained that the electroencephalogram is more sensitive than classic clinical criteria that define the state of consciousness 34 辅助检查 3、头颅影像学 虽然 MRI或 CT大量运用于诊断脓毒血症脑病， 但较少患者出现异常的头颅 MRI或者 CT表现， 有些患者可表现为弥漫性脑沟回变浅、脑肿胀 等。 影像学检查对于排除原发颅内疾病具有重要意 义。 35 辅助检查 3、头颅影像学 虽然 MRI或 CT大量运用于诊断脓毒血症脑病， 但较少患者出现异常的头颅 MRI或者 CT表现， 有些患者可表现为弥漫性脑沟回变浅、脑肿胀 等。 影像学检查对于排除原发颅内疾病具有重要意 义。 36 辅助检查 37 辅助检查 4、神经递质的测定 脑脊液中芳香旗氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸浓 度升高，支链氨基酸浓度下降。 检测脑损伤的血清生物标志物如神经元特异性 烯醇酶和 S-100蛋白评估病情。值得注意的是 血清 S-100蛋白水平越高，提示 SE患者存活时 间越短 38 辅助检查 5、菌培养 通过分析脓毒症相关性脑病的严重程度、菌血 症和生存率之间的关系，发现脑病伴随脓毒症 时， Glasgow昏迷评分 (GCS)下降而病死率上升 ，脓毒症患者中无脑病者血培养阳性率仅 13 ，而发生脑病者 59血培养阳性。 39 诊断要点 030201 脓毒症基础 病，特别是 严重脓毒症 先于其他脏器 功能衰竭前的 弥散性脑功能 障碍伴神经功 能缺失 EEG敏感性较 高，头颅 MRI 可协助诊断 40 鉴别诊断 尽管脓毒症脑病具有诸多特点，但其诊 断仍然是排它性的，必须建立在排除颅 内原发器质性病变、肝肾功能障碍、电 解质紊乱和酸碱平衡失调、呼吸和体温 干扰、低血压及机体其他功能紊乱等的 基础上。 临床实践中还应注意与下列颅内急性弥 漫性疾病鉴别：急性传染性脑炎、急性 播散性脑脊髓炎和急性中毒性脑病， 41 42 治疗 脓毒症早期以病因治疗为主，包括抗生素的合理 应用、局部脓肿的外科引流等，有效防止脓毒症 脑病的发生。 中期重视脓毒症脑病的预测，及时阻断进程。研 究显示，阻断脓毒症脑病发病机制的各个关键细 胞、分子靶点，如运用一氧化氮合成酶 (iNoS)抑制 剂，动物模型显示 iNoS可以减少神经细胞的凋亡 ，但不能改善意识状态，且可能加重缺血性脑损 伤。 下调星形胶质细胞 AQP4等可能是早期治疗脓毒症 脑病新的有效武器。 43 治疗 Experimental studies show a protective effect on the BBB with the use of magnesium, riluzole , hyperbaric oxygen therapy , calcium channel blockers, steroids, or anticytokine antibodies。 晚期多器官功能障碍阶段，脓毒症脑病作为多器 官功能障碍在中枢神经系统的具体表现，此时的 治疗重点则是器官功能的维护。 如果有证据显示患者存在脑肿胀或颅内压升高， 则可适当使用甘露醇或高渗盐水等脱水剂。 利鲁唑：能抑制谷氨酸释放，从而对抗细胞内兴奋性氨基酸 神经递质谷氨酸的作用，用于肌萎缩侧索硬化症患者的治 疗，可延长