儿童流感的规范化诊疗PPT课件

儿童流感的规范化诊疗 主要内容 1. 流感的病原学和流行病学 2. 流感的危害及对儿童的影响 3. 儿童流感的诊断 4. 儿童流感的治疗 5. 儿童流感的预防 流感的病原学和流行病学 流行性感冒 （ influenza，简称流感）是由 流感病毒 引起的 急性呼吸道传染病 ，是人类 面临的主要公共健康问题之一，被称为 20世 纪对人类危害最大的疾病。流感不仅带来临 床负担，对 社会 经济也有很大影响。 流感概述 4 流感不同于普通感冒 项目 流感 普通感冒 致病原 流感病毒 鼻病毒、冠状病毒等 传染性 丙类传染病（按乙类管理） 非传染病 发病季节性 有明显季节性 季节性不明显 发热程度 多 高热 （ 39-40 ） ， 可伴寒战 不发热或轻中度发热，无寒战 全身症状 重，头痛、全身肌肉酸痛，乏力 少或没有 并发症 可见中耳炎、肺炎、心肌炎、脑膜炎等 罕 见 发热持续时间 35d 12d 病程 510d 13d 病死率 较高，死亡多由并发症引起 较低 5 儿童流感诊断与治疗专家共识（ 2015年版） . 流感病毒分型特点 美国科学家最近发现了 一种新型流感病毒 -D型 病毒特点： 1.与人流感病毒 C有 50%相似性； 2.可感染猪和牛， 目前对人没有感染性 来源：生命科学研究快报 作者： koo 2014-11-17 6 流感的传播源及传播途径 7 茶具 食具 毛巾 咳嗽 喷嚏 流感传染源 流感传播方式 口鼻粘膜 气溶胶 空气飞沫 患者 分泌物 病毒 污染物 体液 直接接触间接接触 雾霾 花粉 厨房油烟 流感患者 隐性感染者 卫生部，流行性感冒诊断与治疗指南（ 2011年版） 流感病毒的复制周期 8 唾液酸受体血凝素 神经氨酸酶 流感病毒与呼吸道表皮细胞的唾液酸受体结合； 细胞质膜摄入病毒，形成吞饮泡，转移至内涵体小室； 内涵体低 pH环境诱导病毒包膜与内涵体膜融合； 病毒 RNA传递至细胞核，合成 mRNA,开始复制； 子代病毒组装，出胞 神经氨酸酶水解新生病毒与宿主细胞之间的血凝素 与唾液酸连接，完成释放，继续感染其他正常细胞 Jan C Wilschut,et al.Rapid reference to influenza(中文版 )M.Elsevier.2006:24. 1918年西班牙流感，堪萨斯州 1957年亚洲流感 （中国贵州） 香港， H5N1,H3N2 2013年 ,上海 ,H7N9 1977,辽宁 ,俄罗斯流感 1988年，黑龙江， H1N2亚型流感 1998年 ,广东 ,H9N2 1976年猪型流感，新泽西州 p4次大流行中有 3次源自中国（贵州、香港、东北） 流感首发地 东亚和澳大利亚迁徙线 中亚迁徙线 东非西亚迁徙线 1 万平 ,陈洪 .生命的科学 .2011,31(4):605-611. 2 /posts/3225 3 /english/2010-01/16/content_12822523.htm 中国是国际公认的流感高发地 9 流感暴发季与散发季 流感全年都有可能发病，发病数存在季节波动性，之前的流感流行季和非流感季的 说法是不确切的，容易引起误导，将每年的流感季分为 暴发季 和 散发季 更为确切。 10 流感的危害及对儿童的影响 流感： 20世纪 对人类危害最大的疾病 12 1918年 西班牙流感 死亡 5000万人 1 1957年 亚洲流感（ H2N2）死亡 100万人 1 1968年 香港流感（ H3N2）死亡 100万人 2 1 Jan C Wilschut,et al.Rapid reference to influenza(中文版 )M.Elsevier.2006:4. 2 袁帆等 .1968年流感大流行的流行病学概述 .病毒学报 .2009,25:32-35. 20世纪共发生 3次世界大流行： 全球范围内每年感染流感的患者数量惊人 13 WHO 流行病学周刊 流感全球发病率 成人： 510% 儿童： 20%30% Weekly epidemiological record No.47， 2012， 87,461-476. 全球范围内每年感染流感的患者数量惊人 14 每年 300万 -500万 例重症病例 每年 25万 -50万 例死亡 流感的季节性流行导致全球 中国季节性流感疫苗应用技术指南（ 2014-2015） 感染流感病毒 0.65-1.9亿 /年 18-53万 /天 洪丽萍 ,陈云飞 .上海医药 2007;28(9) :409-410. 全球范围内每年感染流感的患者数量惊人 中国流感病毒受累人群尤为广泛 15 儿童是流感的高发人群及重症病例的高危人群 1 16 1 儿童流感诊断与治疗专家共识（ 2015年版） . 2 陆权 . 小儿流行性感冒的流行病学特点和治疗进展 J 中华医学信息导报 .2003,18(23):17. 3 陈慧中 . 儿童流感的流行病学特点 J. 中华儿科杂志 . 2002,40(11):644-645 4 Mistry RD,et al.Pediatrics.2014,134(3):1-7. 1,2 1,2 2,3 2,3 4 4 儿童流感的并发症 17 儿童流感并发症 肺炎 心肌炎 肝功能 损害 肾脏损害 肌肉 损害 中枢神经 系统损害 儿童流感诊断与治疗专家共识（ 2015年版） . 肺炎，儿童流感常见并发症， 在甲型 H1N1重症病例中，约 2/3病例出现肺炎 流感可合并肝脏损害，多表现为转氨酶异常 肌炎和横纹肌溶解症是季节性流感的并发症 H11N1重症病例中有合并心肌炎、心包炎等 报道，多发生于有基础病的患儿 肾脏并发症不多见，重症病例中可出现 肌酐水平增高，甚至急性肾炎、肾衰竭 重症病例可出现神经系统受累，表现为脑炎、 脑膜炎、 Reye综合征等 流感患儿发生并发症的高危因素 ASPIRIN年龄 2岁的儿童 长期 接受阿司匹林治疗 患慢性呼吸、心脏、肾脏、 肝脏、血液、内分泌、神经 系统疾病和免疫缺陷患儿 高危因素 病态肥胖 流感危重和死亡病例多发生与有慢性基础疾病人群 特别是 5岁的儿童，尤其是 1岁的婴儿 1 2 3 4 18 儿童流感诊断与治疗专家共识（ 2015年版） . 儿童流感的诊断 儿童流感的临床表现 20 一般健康儿童 感染流感可能 表现为轻型流感，多突然起病，表 现为流感样症状，主要症状为发热， 体温可达 39-40 ，畏寒，多伴流涕， 鼻塞，咳嗽，咽痛，头痛，肌痛等， 少部分出现腹泻和呕吐等消化道症 状。婴幼儿流感的症状往往不典型。 儿童流感诊断与治疗专家共识（ 2015年版） . 儿童流感的临床表现 21 重症患儿 病情发展迅速，多在 5-7d出现肺炎 ，体温经常持续 39 以上，呼吸困难，伴顽固 性低氧血症，可快速进展为急性呼吸窘迫综合 征（ ARDS）、脓毒症、感染性休克、心力衰 竭、心脏停搏、肾衰竭，甚至多器官功能障 碍。其首要死亡原因是呼吸系统并发症。合并 细菌感染增加流感死亡率。常见细菌为金黄色 葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌属细菌。 儿童流感诊断与治疗专家共识（ 2015年版） . 流感病毒的实验室检查手段 血常规检查 流感实验 室检查 抗原检测 核酸检测 病毒分离 血清学诊断 血常规 ：白细胞总数正常或减少，淋 巴细胞计数及比率增高。 C-反应蛋白 (CRP)可正常或轻度增高。 特点：仅能作为早期辅助判定，混合细 菌感染时容易误判。合并细菌感染时， 白细胞和中性粒细胞总数增多 22 流感病毒的实验室检查手段 血常规检查 流感实验 室检查 抗原检测 核酸检测 病毒分离 血清学诊断 快速诊断试剂检测 ： （ 1） 直接免疫荧光法： 是目前临床上最为常 用的快速诊断方法之一。该方法使用荧光素标记 的抗流感病毒单克隆抗体检测呼吸道上皮细胞中 的病毒抗原，大约 2h就能判断结果。但该方法受 样本的质量和处理过程影响较大，要求标本中有 一定量的呼吸道上皮细胞，否则会造成假阴性的 结果。鼻咽吸出物标本优于鼻咽拭子。 23 流感病毒的实验室检查手段 血常规检查 流感实验 室检查 抗原检测 核酸检测 病毒分离 血清学诊断 快速诊断试剂检测 ： （ 2） 胶体金免疫层析法 ：利用免疫层析原理 ，通过抗原抗体结合，以胶体金为示踪物呈现颜 色反应，从而判断是否存在检测的抗原或抗体。 该方法具有特异性强、操作简单、重复性好、方 便快捷（ 10-30min），且不需要特殊设备和仪器 ，适合临床早期诊断和出入境等机构的现场筛 查。但其敏感性低于 PCR 结果判定 ： 容易出现 “假阴性 ”，阳性结果具有 诊断价值，阴性结果不能完全除外流感，采集时 间和标本质量都会影响结果判断 24 流感病毒的实验室检查手段 血常规检查 流感实验 室检查 抗原检测 核酸检测 病毒分离 血清学诊断 核酸检测具有特异性强、灵敏度高的特 点，准确度优于其他检测手段。阳性结 果具有诊断价值，阴性结果不能完全除 外流感。 RT-PCR：灵敏度和特异性均高于其他检测方 法，但检测耗时较长（单样 2-3h），医疗费用较 高。 RT-LAMP(环介导反转录等温扩增 技术 )：操作简单快速（单样 1.5-2.5h），结果易 观察、无需特殊仪器 25 流感病毒的实验室检查手段 血常规检查 流感实验 室检查 抗原检测 核酸检测 病毒分离 血清学诊断 分离方法：鸡胚培养和传代细胞培养 该方法是流感病毒鉴定的金标准，但灵 敏度相对较低，且受病程影响较大，对 实验室条件和实验人员的技术要求高， 培养时间较长，很少用于临床快速诊断 结果判定：阳性结果具有诊断价值，阴 性结果不能除外流感 26 流感病毒的实验室检查手段 27 实验室确诊手段现状小结： 1.检测耗时较长 2.检测费用较高 3.实验条件要求高 4.快速检测的不确切性，易出现假阴性 5.目前仍缺乏快速、简便、准确、成本低、 适合广泛普及的检测方法 实验室检查 手段 血清学诊断 病毒分离 抗原检测 核酸检测 血常规检查 儿童流感症状分布 2 流感样病例是临床考虑流感的第一步 体温 38 伴有咳嗽或咽痛，缺乏其他实验室判断依据 1 起病急骤，病情发展迅速 流感样病例（ influenza-like illness, ILI） 1 卫生部，流感样病例暴发疫情处置指南（ 2012年版） 2魏茂提 .我国部分地区呼吸系统病毒性病原体检测研究。 2011： 13-44. 28 咳嗽 咽痛 流涕 头痛 咳痰 乏力 肌肉痛 胸痛 呼吸困难 腹泻 腹痛 早期给予经验性治疗是避免儿童流感风险的关键 1 Karen K.Wong, et al.Pediatric.2013,132(5):796-804. 儿科学杂志 研究显示 1，无论健康儿童 还是有基础病等高危因素患者，流感都可 导致发生严重风险。这也提示我们 ,应早期 对流感疑似或确诊患儿给予经验性治疗。 1.住院儿童 2.发生严重并发症患儿； 3.病程进展迅速患儿； 4.2岁以下或有基础病患儿伴并发症发生 29 流感散发季 流感早期临床诊断策略 30 1 流感暴发季 2 流感样病例 +发热门诊量的突然增多 流感暴发季：一个集体或地区在短时间内突然发生很多病例 1。 要重视流感的局部区域暴发，暴发的时间每年都不尽相同 流行性感冒诊断与治疗指南（ 2011年版） 流感散发季：病例呈散在分布，发病时间及地点无明显联系 1。 流感全年都可发病，流感散发季易被忽视。 暴发季流感病毒是儿童 AURI的主要病毒性病原体 31 北京儿研所附属儿童医院车莉等 1对冬春季节（北方传统流感暴发季）儿童急性上 呼吸道感染（ AURI）病原体进行了样本研究（样本数为 738例），结果显示阳性结果中 68.2%为流感病毒（甲型 34.6%、乙型 33.6%）。 车莉 等 . 中华实用儿科杂志 .2004,19(12)： 724-727. 流感病毒 68.20%合胞病毒 16.80% 腺病毒 8.60% 副流感病毒 5.40% 暴发季以流感样病例拟诊的准确率高 1,2 一项研究对 1033名临床诊断的流感病例进行病毒培养、血清学和 PCR三项检 测 1：结果其中至少有一项为阳性的患者为 77% 1 Maria Zambon, et al. Arch Intern Med.2001,161:2116-2122. 2 Monto AS,et al. Arch Intern Med.2000,160:3243-3247. 32 流感散发季 流感早期临床诊断策略 33 1 流感暴发季 2 流感样病例 +接触史 +血常规等辅助检测 1重点关注高危人群 1 儿童流感诊断与治疗专家共识（ 2015年版） . 儿童流感的治疗 治疗原则 35 “ 在发病 48h内尽早开始抗流感病毒药物治疗， 合理使用对症治疗药物， 避免盲目或不恰当使用抗生素 ” 降低死亡率，降低并发症的发生率， 缩短病程，减轻流感病情严重程度， 降低患儿住院率，减轻经济负担，节约医疗资源 早 儿童流感诊断与治疗专家共识（ 2015年版） . 抗流感病毒药物种类 36 - - + + M2离子通道阻滞剂 金刚烷胺 金刚乙胺 + + 磷酸奥司他韦 （口服剂型，用于 14天 以上儿童治疗， 1岁以上儿童预防） 扎那米韦 （吸入剂型， 7岁以上儿童治疗， 5岁以上儿童预防） + 帕拉米韦 （注射剂，用于成人及重症患者治疗） 神经氨酸酶抑制剂 儿童流感诊断与治疗专家共识（ 2015年版） 不建议单独应用金刚烷胺和金刚乙胺治疗和预防甲型流感感染 AAP儿童流感预防与控制建议 2015-2016 已不推荐 M2离子通道抑制剂用于儿童流感的治疗与预防 抗流感病毒药物阻断流感病毒复制机理 唾液酸受体血凝素 神经氨酸酶 37 M2离子通道 M2离子通道阻滞剂使 M2蛋白失活，阻断病毒 pH调节，从而影响病毒脱壳。 M2离子通道仅 在甲型流感中存在，因此金刚烷胺类药物对乙 型流感无效 抗流感病毒药物阻断流感病毒复制机理 唾液酸受体血凝素 神经氨酸酶 38 奥司他韦 扎那米韦 剂 型 口服，颗粒剂和胶囊剂 吸入剂 推荐人群 全年龄段治疗 治疗 7岁儿童患者 指南推荐的儿童流感治疗用药 39 儿童流感诊断与治疗专家共识（ 2015年版） AAP儿童流感预防与控制建议 2015-2016 儿童用药较难控制 Pediatr Infect Dis J. 2001 Feb;20(2):127-33. 在一项随机 ,双盲 ,安慰剂对照研究中 , 录入了 695例流感样症状的 1-12岁儿童，使用奥司他韦 2mg/(Kg次 )， bid治疗 5天后显示： 最严重的不良事件为恶心、呕吐，其发生率为 5.8%，因不良反应事件而终止治疗的概率与安慰剂相比为 1.8%vs1.1% 结论：流感症状开始 48h内使用奥司他韦进行治疗安全、有效、耐受性好。 奥司他韦的临床获益 40 Clin Infect Dis. 2010,51(8):887-94. 奥司他韦越早使用获益越大 在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中选取了 408名 1-3岁的患儿，在流 感样症状开始 12h内开始使用奥司他韦后 结论：流感症状与体内流感病毒载量成正相关，故越早使用奥司他韦，效果越好。 41 奥司他韦可显著降低重症流感患儿的死亡率 1 Janice K. Louie, et al.Pediatric.2013,132(6):e1539-1545. 美国 儿科学 杂志一项研究 1 表明， 神经氨酸酶抑制剂 (NAIs)可改善流感 重症患儿的生存率。 试验对 2009年 H1N1流行期间加州 784 名重症住院儿童进行生存率研究： 发病 48h内使用 NAIs，患儿病死率为 3.5%； 大于 14天后再使用奥司他韦的病死率为 26.1%； 开始抗病毒治疗的时间非常重要，早期进行 NAIs 治疗可显著降低流感重症患儿的病死率 42 奥司他韦对儿童的安全性研究 1 Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2015; 24: 286296 2 /flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm 一 项非盲安全性观察试验中，选取了 1065例小于 24个月的婴幼儿，研究奥司 他韦的不良反应事件，研究显示： 24个月以下的婴幼儿对奥司他韦的治疗及预防 剂量耐受性好，无新 的不良事件发生 1。 美 CDC在 2016年 2月最新发布的流感预防与治疗建议中指出 2： 43 奥司他韦可用于治疗全年龄段的流感 患儿及 3个月以上儿童的流感预防，且 无不推荐使用项 奥司他韦的用法用量 44 简明用量 儿童流感诊断与治疗专家共识（ 2015年版） 治疗量 (5天 ) 预防量（ 10天）适应人群 12个月 15Kg 30mg/次， bid 30mg/次， qd 1523Kg 45mg/次， bid 45mg/次， qd 2340Kg 60mg/次， bid 60mg/次， qd 40Kg 75mg/次， bid 75mg/次， qd 911个月 3.5mg/(Kg次 )， bid 3.5mg /(Kg次 ) ， qd 08个月 3.0mg/(Kg次 )， bid 3-8月龄 3.0mg/(Kg次 )， qd 0-3月龄需经临床评估 1岁： 2mg/kg 次 1 1岁： 3mg/kg 次 2 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 .中华儿科杂志 .2013,51（ 10）： 751 2 Fiore AE, et