糖皮质激素的临床应用ppt课件

糖皮质激素的糖皮质激素的 临床应用临床应用 1 糖皮质激素糖皮质激素 (glucocorticoid， GC) 的应用史的应用史 l 1935年年 Kendall首先描述了可的松。首先描述了可的松。 l 1948年年 Mayo首先应用于类风湿病。首先应用于类风湿病。 l 1950年年 Hench首先报告糖皮质激素的基本功能首先报告糖皮质激素的基本功能 和毒性。和毒性。 l 1951年年 Sulberger等报告应用于皮肤病的情况等报告应用于皮肤病的情况 。 l 1961年年 Reichling等提出了隔日疗法。等提出了隔日疗法。 l 1970年开始应用免疫抑制剂以减轻其用量年开始应用免疫抑制剂以减轻其用量 l 1980年开始用静脉内滴注大计量甲泼尼松疗法年开始用静脉内滴注大计量甲泼尼松疗法 2 糖皮质激素的基本结构 A B C D 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 17 11 16 15 18 19 20 21 由 3个 3元环（多氢菲环）及 1个 5元环（环戊烷） 组成，属甾醇类 3 修饰皮质类固醇分子结构的目的修饰皮质类固醇分子结构的目的 l提高疗效提高疗效 增强抗炎活性增强抗炎活性 l 降低不良反应降低不良反应 l 效益（效益（ benefit） /危险危险 (risk) 4 前体药物前体药物 结构改造结构改造 药物药物 抗炎效力抗炎效力 氢化可的松氢化可的松 C-9位加位加 F 氟氢可的松氟氢可的松 13倍倍 氢化可的松氢化可的松 C-9位加位加 F， C-17位加位加 -CH3 地塞米松地塞米松 35倍倍 去炎松去炎松 C-16， 17位加缩丙酮基位加缩丙酮基 曲安奈德曲安奈德 10倍倍 氟轻松氟轻松 C-21位加醋酸根位加醋酸根 醋酸氟轻松醋酸氟轻松 5倍倍 倍他米松（游离）倍他米松（游离） C-17位加戊酸根位加戊酸根 戊酸倍他米松戊酸倍他米松 450倍倍 氢化可的松氢化可的松 增加增加 F 曲安奈德曲安奈德 40倍倍 氢化可的松氢化可的松 增加增加 F， Cl 氯倍米松氯倍米松 112.5倍倍 可的松可的松 泼尼松泼尼松 C-11位的位的 O变为变为 -OH 氢化可的松氢化可的松 氢化泼尼松氢化泼尼松 惰性变活性惰性变活性 修饰糖皮质激素分子结构 5 C=O OHHO CH3 O A B C D 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 17 11 16 15 18 19 20 21 CH3 CH2OH 氢化可的松 （ 1952年） C11位 OOH 羟基组的还原作用 增加活性增加活性 6 C=O OCOC3H7HO O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 17 11 16 15 18 19 20 21 CH3 CH2OH 氢化可的松丁酸酯 酯化作用 C17位加丁酸 增加穿透力增加穿透力 增强抗炎活性增强抗炎活性 7 地塞米松 F CH3 CH2OH C=O OHHO CH3 O cH3 卤化作用 C9 位加 F 增强抗炎活力增强抗炎活力 减低分解代谢减低分解代谢 8 曲安奈德 F O CH2OCOCH3 C=O OHO CH3 O CH3 C CH3CH 3 丙酮缩作用 C16、 C17 位加丙酮缩 增强穿透力增强穿透力 9 丙酸氯倍他索 F CH3 CH2Cl C=O OCOC2H5HO CH3 O CH3H H H H 甲基化作用 C21位加 Cl原子 C17位 加丙酸 C9位加 F 降低盐代谢作用增强抗炎降低盐代谢作用增强抗炎 活力活力 10 泼尼松龙 F O CH2OCOCH3 C=O OHO CH3 O CH3 C CH3CH 3 C1、 C2位加双键 增强抗炎作用增强抗炎作用 11 糖皮质激素糖皮质激素 种类、效能及剂量换算表种类、效能及剂量换算表 名称名称 抗炎效抗炎效 力力 等效剂等效剂 量量 保钠功保钠功 能能 半衰期半衰期 血浆血浆 (min) 生物生物 (h) 氢化可的松氢化可的松 1 20 2 90 8-12 考的松考的松 0.8 25 2 30 8-12 强的松强的松 4 5 1 60 12-36 强的松龙强的松龙 4 5 1 200 12-36 甲基强的松龙甲基强的松龙 5 4 0 180 12-36 氟羟强的松龙氟羟强的松龙 5 4 0 300 12-36 倍它米松倍它米松 20-30 0.6 0 100-300 36-54 地塞米松地塞米松 20-30 0.75 0 100-300 36-54 12 糖皮质激素作用糖皮质激素作用 l 抗炎作用：抗炎作用： 抑制炎症介质及炎症细胞的产生与激活抑制炎症介质及炎症细胞的产生与激活 l 稳定溶酶体膜；抑制肉芽组织形成稳定溶酶体膜；抑制肉芽组织形成 l 抗过敏和免疫抑制作用：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬抗过敏和免疫抑制作用：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬 l 溶解破坏参与免疫活动的淋巴细胞溶解破坏参与免疫活动的淋巴细胞 l 抑制抑制 DNA和蛋白质合成，从而抑制体液免疫反应和蛋白质合成，从而抑制体液免疫反应 l 减少组胺和减少组胺和 5-羟色胺等活性物质的合成和释放羟色胺等活性物质的合成和释放 l 抗毒作用：提高机体应激性，对抗内毒素；退热作用抗毒作用：提高机体应激性，对抗内毒素；退热作用 l 抗休克作用：改善微循环；增加心肌收缩；稳定溶酶体抗休克作用：改善微循环；增加心肌收缩；稳定溶酶体 膜膜 13 l 急性或危及生命的皮肤病急性或危及生命的皮肤病 如急性重症荨麻疹或血管性水肿并发喉头水肿、过敏性休克、多发如急性重症荨麻疹或血管性水肿并发喉头水肿、过敏性休克、多发 性蜂蛰伤性蜂蛰伤 l 病情较严重的皮肤病病情较严重的皮肤病 如重症多形红斑、重症药疹、中毒性表皮坏死松解症、剥脱性皮炎、如重症多形红斑、重症药疹、中毒性表皮坏死松解症、剥脱性皮炎、 过敏性紫癜、变应性血管炎过敏性紫癜、变应性血管炎 l 病程长而病损广泛的皮肤病病程长而病损广泛的皮肤病 如疱疹样脓疱病、银屑病的红皮病型和泛发性脓疱型如疱疹样脓疱病、银屑病的红皮病型和泛发性脓疱型 l 病情严重威胁患者生命需长期治疗的皮肤病病情严重威胁患者生命需长期治疗的皮肤病 如如 SLE、皮肌炎、结节性动脉周围炎、各型天疱疮、血管炎、皮肌炎、结节性动脉周围炎、各型天疱疮、血管炎、 Wegener肉芽肿、肉芽肿、 Letter Siwe病病 皮肤科适应症皮肤科适应症 14 l 短程疗法短程疗法 1、一般剂量的短程疗法、一般剂量的短程疗法 适应症：机体过敏反应较强或症状较重者，如药疹、急性接触性适应症：机体过敏反应较强或症状较重者，如药疹、急性接触性 皮炎、血管性水肿等。皮炎、血管性水肿等。 用法：强的松用法：强的松 3060mg/d，分次口服；或氢，分次口服；或氢 100300mg/d， 静滴；静滴； 病情好转后逐渐减量至停药，疗程病情好转后逐渐减量至停药，疗程 13周。周。 2、较大剂量的短程疗法、较大剂量的短程疗法 适应症：急需抢救的危重病人，如败血症、感染性休克、过敏性休适应症：急需抢救的危重病人，如败血症、感染性休克、过敏性休 克、急性过敏性喉头水肿等。克、急性过敏性喉头水肿等。 用法：氢可，第一日用法：氢可，第一日 300500mg，最大可至，最大可至 1000mg，第二日，第二日 200300mg，第三日，第三日 100200mg，疗程，疗程 35天，可突然停药天，可突然停药 。 糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用 疗程疗程 15 l 中程疗法中程疗法 适应症：病程较长，病情较重，病变较广而又短期内不易控制的适应症：病程较长，病情较重，病变较广而又短期内不易控制的 疾病，疾病， 如角层下脓疱病、坏疽性脓皮病等。如角层下脓疱病、坏疽性脓皮病等。 用法：强的松用法：强的松 3060mg/d，分次口服；，分次口服； 或氢可或氢可 100 300mg/d，静滴，静滴， 1周后或病情减轻后逐渐周后或病情减轻后逐渐 减量，一般减量，一般 57天递天递 510mg， 疗程疗程 12个月。个月。 l 长程疗法长程疗法 适应症：病程长、反复发作、累及多器官的慢性顽固性皮肤病， 适应症：病程长、反复发作、累及多器官的慢性顽固性皮肤病， 如如 SLE、皮肌炎、天疱疮、大疱性类天疱疮。、皮肌炎、天疱疮、大疱性类天疱疮。 用法：疗程常需半年至 用法：疗程常需半年至 1年或更长时间。年或更长时间。 糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用 疗程疗程 16 糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用 用法用法 l隔日疗法的转换方法：隔日疗法的转换方法： （ 1）将第一日加倍）将第一日加倍 （ 2）逐渐增加第一天量，减少第二天量）逐渐增加第一天量，减少第二天量 （ 3）保持第一天量，减第二天量）保持第一天量，减第二天量 l1） 单剂量疗法单剂量疗法 :早晨一次给药早晨一次给药 l2） 隔日疗法：隔日疗法： 条件：疾病已恢复条件：疾病已恢复 ，激素量已减量至，激素量已减量至 30 20mg/d以以 下，仅用晨服者。下，仅用晨服者。 17 糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用 用法用法 3)冲击疗法： 适应症 ： 适用于每日剂量较大、症状控制差的危重症 患者（天疱疮、重症药疹、皮肌炎、红斑狼 疮的狼疮危象；急性进行性狼疮性肾炎；严 重的中枢神经系统损伤等） 用法： 甲基强的松龙 0.5-1g qd3 5d后恢 复冲击前剂量 18 糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用 用法用法 4）皮损内注射：）皮损内注射： 适应症：瘢痕疙瘩、囊肿型痤疮、结节性痒适应症：瘢痕疙瘩、囊肿型痤疮、结节性痒 疹、阴囊疥疮结节等疹、阴囊疥疮结节等 用法：曲安奈德（用法：曲安奈德（ 40mg/ml、 10mg/ml） 或复方倍他米松于利多卡因按或复方倍他米松于利多卡因按 1： 1比比 例例 19 糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用 用法用法 l 5） 穴位封闭穴位封闭 ： 根据不同疾病选用不同穴位根据不同疾病选用不同穴位 曲池、内关、合谷、足三里、三阴交、曲池、内关、合谷、足三里、三阴交、 长强、曲骨、会阴、或阿氏穴等长强、曲骨、会阴、或阿氏穴等 用量：曲安奈德加利多卡因（用量：曲安奈德加利多卡因（ 1 1）每）每 穴位穴位 1ml。每次不超过。每次不超过 4个穴位个穴位 20 糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用 减量减量 l 减量的速度减量的速度 l 原则上剂量大快减，剂量小慢减。严重的可能危急生命原则上剂量大快减，剂量小慢减。严重的可能危急生命 的疾病慢减，自限性疾病在的疾病慢减，自限性疾病在 2 3周左右减完。其他疾周左右减完。其他疾 病在这二者之间。病在这二者之间。 l 目的：目的： 1）在）在 2 3周能停药周能停药 2）在）在 3 4周内达到生理剂量（强的松周内达到生理剂量（强的松 5 7.5mg/d） 3）若达不到此目的可改为隔日疗法）若达不到此目的可改为隔日疗法 4）若出现）若出现 “反跳反跳 ”应及时调整用量应及时调整用量 21 l 糖皮质激素减量问题糖皮质激素减量问题 每日多次 每日晨起 1次 每日 40mg 减量 10mg/d 每日 20mg 减量 5mg/d 减量 2.5mg/d 每日 10mg 减量 1mg/d 每日 35mg 糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用 减量减量 22 血液学 代谢 嗜中性白细胞增多 肥胖症 单核细胞减少 生长障碍 淋巴细胞减少 Na+、 K+丢失 嗜酸性白细胞减少 高血糖、尿糖 精神神经 胰腺炎 假瘫 眼科病 高血压 精神失常 青光眼 骨质疏松 躁狂 后囊下白内障 高甘油三酯血症 皮肤病 柯兴症样外 紫癜 / 易损伤 无菌性股骨头坏死 膨胀纹 消化系 萎缩 溃疡、出血、穿孔 痤疮 / 酒渣鼻 传染病 毛细血管扩张 对细菌、深部真菌 易感性增加 皮质激素的副作用与合并症皮质激素的副作用与合并症 23 激素应用中一些似是而非的问题激素应用中一些似是而非的问题 l 一位一位 60kg体重需要用泼尼松每日体重需要用泼尼松每日 0.5mg/kg的病人，有的病人，有 3种用法：（种用法：（ 10mg，每日，每日 3次）、（次）、（ 30mg，每日，每日 1次）次） 、（、（ 60mg，隔日，隔日 1次），你能说谁是谁非吗？次），你能说谁是谁非吗？ l 泼尼松泼尼松 10mg q.d （ 8Am）与地塞米松）与地塞米松 1.5mg q.d （ 8Am）一样吗？）一样吗？ l 一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松 8mg， 还是用甲基泼尼松龙还是用甲基泼尼松龙 40mg？ l 每月肌注每月肌注 1次康宁克通（曲安奈德混悬液），代替每次康宁克通（曲安奈德混悬液），代替每 日口服激素，非常方便，病人感觉也很好，这种疗法日口服激素，非常方便，病人感觉也很好，这种疗法 对吗？对吗？ 24 正常下丘脑 -垂体 -肾上腺轴（ HPA轴） ACTH和皮质醇均有昼夜节律 ACTH在睡眠 35小时后，凌晨 4时左右，分泌幅度 开始上升，在觉醒前或觉醒时达到高峰，上午呈下降 趋势，夜晚达到最低水平。 在 ACTH的作用下，肾上腺皮质的束状带分泌糖皮质激素 ，主要是氢化可的松，尚有少量可的松。 正常人一日分泌的基础量为 20mg30mg/d氢化可 的松（相当于人工合成激素 泼尼松 5mg7.5mg/d ） 早晨 68时分泌量最多，约占一日总量的 2/3，下午 45时为早晨量的一半， 0时最低。 短期（ 23天）缺乏睡眠不会改变其节律，较长时间改 变睡眠一觉醒习惯，需要 12周时间重建节律 25 长期使用糖皮质激素长期使用糖皮质激素 导致的主要不良反应导致的主要不良反应 包括：包括： 26 医源性肾上腺皮质功能亢进医源性肾上腺皮质功能亢进 l 表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、 多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等 。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或 减轻。减轻。 l 这些大家都非常熟悉。这些大家都非常熟悉。 27 医源性肾上腺皮质功能不全：医源性肾上腺皮质功能不全： l 大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体 ACTH的的 分泌，使内源性激素分泌减少。分泌，使内源性激素分泌减少。 l 连续使用泼尼松（连续使用泼尼松（ 2030mg/d） 2周以上，可以周以上，可以 导致下丘脑导致下丘脑 -垂体垂体 -肾上腺轴反应迟钝，如果突然停肾上腺轴反应迟钝，如果突然停 药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的 撤药反应。撤药反应。 l 表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾 、心律不齐、低血压等。、心律不齐、低血压等。 l 这种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类这种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类 有关。有关。 28 l 从下丘脑从下丘脑 -垂体垂体 -肾上腺轴反应的角度认为，减肾上腺轴反应的角度认为，减 药和撤药的速度根据激素的疗程而定。药和撤药的速度根据激素的疗程而定。 l 短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药。短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药。 l 例如：激素疗程在例如：激素疗程在 7天之内者，可以迅速撤药，而天之内者，可以迅速撤药，而 超过超过 7天之内者，则需要先减药后撤药；天之内者，则需要先减药后撤药； l 泼尼松泼尼松 30mg/d2周者，可以每周者，可以每 35日减少泼尼日减少泼尼 松松 5mg/d的剂量，的剂量， l 泼尼松泼尼松 50mg/d8周者，则需要每周者，则需要每 1014日减少日减少 泼尼松泼尼松 5mg/d的剂量。的剂量。 l 地塞米松治疗者减药停药往往比较困难，而泼尼松地塞米松治疗者减药停药往往比较困难，而泼尼松 治疗者减药停药一般比较顺利。治疗者减药停药一般比较顺利。 29 诱发和加重感染：诱发和加重感染： l 长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和 使潜在的病灶扩散。使潜在的病灶扩散。 l 常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。 l 一般来说，小剂量激素（泼尼松一般来说，小剂量激素（泼尼松 10mg/d）主要起抗炎）主要起抗炎 作用，不损伤机体抗感染的免疫功能；作用，不损伤机体抗感染的免疫功能； l 当泼尼松当泼尼松 15mg/d时，可能出现结核菌素皮试假阴性，时，可能出现结核菌素皮试假阴性， 提示其可损伤机体抗感染的免疫功能。提示其可损伤机体抗感染的免疫功能。 l 激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高 。 30 诱发和加重溃疡：诱发和加重溃疡： l 消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有 关关 l 由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑 制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力。制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力。 l 同时，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶同时，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶 A2，使花生四烯，使花生四烯 酸减少，从而前列腺素合成降低。酸减少，从而前列腺素合成降低。 l 但是，在结缔组织病抗炎镇痛时，每日但是，在结缔组织病抗炎镇痛时，每日 2片激素的片激素的 胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。 31 骨质疏松与自发性骨折：骨质疏松与自发性骨折： l 骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关 。 l 特别是儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引特别是儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引 起骨质疏松。起骨质疏松。 l 因此，只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小因此，只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小 ，均应常规补充钙盐及维生素，均应常规补充钙盐及维生素 D制剂，必要时加制剂，必要时加 用二磷酸盐制剂。用二磷酸盐制剂。 32 无菌性骨坏死：无菌性骨坏死： l 接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在 1月至数年内月至数年内 发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝 、腕骨等处。、腕骨等处。 l 骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松 ，或微骨折造成。，或微骨折造成。 l 骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（ MRI）对）对 股骨头坏死的早期诊断比较敏感。股骨头坏死的早期诊断比较敏感。 l 但由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此在医但由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此在医 疗常规上，并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查疗常规上，并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查 l 但如果激素治疗者有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共但如果激素治疗者有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共 振检查，以便尽早发现和早期治疗。振检查，以便尽早发现和早期治疗。 l 有学者认为，地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死有学者认为，地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死 。 33 对生殖功能的影响：对生殖功能的影响： l 糖皮质激素可引起糖皮质激素可引起 月经周期紊乱月经周期紊乱 ，但对月经紊乱，但对月经紊乱 者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视 原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而 影响原发病的治疗。影响原发病的治疗。 激素引起的月经问题一般在激素引起的月经问题一般在 停药后可以恢复。停药后可以恢复。 l 妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍 有争论。一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，有争论。一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障， 如果剂量如果剂量 30mg/d，对胎儿影响不大；而，对胎儿影响不大；而 地塞地塞 米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影 响。响。 34 对儿童生长发育的影响：对儿童生长发育的影响： l 糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是显而易见糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是显而易见 的。的。 l 多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂 量激素（如每日泼尼松量激素（如每日泼尼松 1mg/kg体重）治疗后，体重）治疗后， 立即停止长高。立即停止长高。 l 因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意 避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂、激素避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂、激素 助减剂等，以缩短激素疗程。助减剂等，以缩短激素疗程。 35 儿童生长发育的问题：儿童生长发育的问题： l 不少临床医生采用一种不少临床医生采用一种 “朴素的临床思维朴素的临床思维 ”治疗儿治疗儿 童风湿病。童风湿病。 l 认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰胺认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰胺 “摧残摧残 ” ，因此对重症的儿童红斑狼疮，不忍心给予环磷，因此对重症的儿童红斑狼疮，不忍心给予环磷 酰胺治疗，而是长期靠激素维持，反而导致生长酰胺治疗，而是长期靠激素维持，反而导致生长 发育障碍。发育障碍。 l 科学的临床思维是，科学的临床思维是， 环磷酰胺主要作用于活跃期环磷酰胺主要作用于活跃期 的细胞（骨髓和生殖细胞），而对静止期的细胞的细胞（骨髓和生殖细胞），而对静止期的细胞 并不敏感。儿童卵巢尚未发育排卵，仍处在静止并不敏感。儿童卵巢尚未发育排卵，仍处在静止 期，因此对环磷酰胺的耐受性更佳。期，因此对环磷酰胺的耐受性更佳。 36 儿童生长发育的问题：儿童生长发育的问题： l 临床上几乎见不到因为儿童期使用过环磷酰胺，导临床上几乎见不到因为儿童期使用过环磷酰胺，导 致终身无月经的女性红斑狼疮患者。致终身无月经的女性红斑狼疮患者。 l 相反，我们每年均会遇见多例由于长期依靠激素治相反，我们每年均会遇见多例由于长期依靠激素治 疗，导致生长发育障碍的儿童红斑狼疮。这种现象疗，导致生长发育障碍的儿童红斑狼疮。这种现象 值得我们深思。值得我们深思。 l 最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示，延长激素治最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示，延长激素治 疗是危险因素，而免疫抑制药治疗是保护性因素。疗是危险因素，而免疫抑制药治疗是保护性因素。 l 因此，为了生长发育和控制病情，治疗儿童结缔组因此，为了生长发育和控制病情，治疗儿童结缔组 织病及疱病时，免疫抑制剂的应用指征放宽一点，织病及疱病时，免疫抑制剂的应用指征放宽一点， 而激素的剂量和疗程限紧一点。而激素的剂量和疗程限紧一点。 37 行为与精神异常：行为与精神异常： l 过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮 质激素易导致其复发。质激素易导致其复发。 l 即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神 异常。异常。 l 其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁 - 躁狂或精神分裂。躁狂或精神分裂。 38 巧妙应用激素，减少副作用巧妙应用激素，减少副作用 39 l 当一个病人确实需要使用激素时，我们必当一个病人确实需要使用激素时，我们必 须非常清楚，须非常清楚， 激素的疗程计划有多长。激素的疗程计划有多长。 l 如果该疾病只需要很如果该疾病只需要很 短疗程短疗程 的激素，如的激素，如 13 天，最多不超过天，最多不超过 5天，如偶然发生的过敏性天，如偶然发生的过敏性 病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物 和给药方法，如每日和给药方法，如每日 3次口服泼尼松或静脉次口服泼尼松或静脉 注射地塞米松，注射地塞米松， 不需太多地顾及激素的远不需太多地顾及激素的远 期副作用期副作用 。 40 l 但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的 疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特 发性血小板减少性紫癜等，发性血小板减少性紫癜等， l 对于这些对于这些 长疗程长疗程 的激素使用者，需要注意的激素使用者，需要注意 保护保护 病人的下丘脑病人的下丘脑 -垂体垂体 -肾上腺轴肾上腺轴 。 l 否则，不但造成日后激素减药和停药困难，否则，不但造成日后激素减药和停药困难， l 而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人 的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等 应激状态时，会出现危险。应激状态时，会出现危险。 41 选用哪一种激素？选用哪一种激素？ l 激素类药物按其作用时间的长短分为：激素类药物按其作用时间的长短分为： l 短效激素：可的松、氢化可的松短效激素：可的松、氢化可的松 l 中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 l 长效激素：地塞米松、倍他米松长效激素：地塞米松、倍他米松 l 改变剂型的超长效激素：康宁克通改变剂型的超长效激素：康宁克通 A、得保松等、得保松等 42 l 抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑 -垂体垂体 - 肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用 药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们 常给静脉注射地塞米松。常给静脉注射地塞米松。 l 而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎 等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不 合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉 注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。 长效激素长效激素 地塞米松地塞米松 43 短效激素（可的松、氢化可的松等）短效激素（可的松、氢化可的松等） l 虽然对下丘脑虽然对下丘脑 -垂体垂体 -肾上腺轴的危害较轻，肾上腺轴的危害较轻， 但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜 于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主 要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治 疗。疗。 44 临床上治疗自身免疫性疾病主要是临床上治疗自身免疫性疾病主要是 选用选用 中效激素中效激素 l 中效激素：中效激素： 泼尼松、泼尼松龙（缺药）、甲基泼尼松、泼尼松龙（缺药）、甲基 泼尼松龙（美卓乐）。泼尼松龙（美卓乐）。 l 其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代 谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。 l 因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而 肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲 基泼尼松龙基泼尼松龙 （美卓乐）（美卓乐） 。 l 对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素 ，则应选用甲基泼尼松龙。，则应选用甲基泼尼松龙。 45 l 由于注射剂型的甲基泼尼松龙（由于注射剂型的甲基泼尼松龙（ 40mg/支）在国内支）在国内 上市的时间甚短，许多临床医生习惯了使用静脉注上市的时间甚短，许多临床医生习惯了使用静脉注 射的地塞米松。射的地塞米松。 l 为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期副作用，为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期副作用， 以及降低日后激素减药的难度，我们呼吁要将这种以及降低日后激素减药的难度，我们呼吁要将这种 不恰当的用药习惯纠正过来。不恰当的用药习惯纠正过来。 l 危重的自身免疫性疾病（如狼疮危象），常常需要危重的自身免疫性疾病（如狼疮危象），常常需要 甲基泼尼松龙冲击治疗，每日剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，每日剂量 500mg1000mg，静脉滴注，每个疗程，静脉滴注，每个疗程 3日，然日，然 后减为标准的大剂量激素疗法。后减为标准的大剂量激素疗法。 46 l 如何科学地运用中效激素，才能既达到较好如何科学地运用中效激素，才能既达到较好 的抗炎疗效，又减少副作用。的抗炎疗效，又减少副作用。 l 首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征 ：半夜：半夜 12点钟是激素水平的低谷，早上点钟是激素水平的低谷，早上 8点点 钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破 坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨 8 点钟的峰值。点钟的峰值。 l 每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身 激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑 - 垂体垂体 -肾上腺轴。肾上腺轴。 口服中效激素口服中效激素 47 lTid： 如果计划短期使用激素（一般不超如果计划短期使用激素（一般不超 过过 2周），可以每日三次口服泼尼松。周），可以每日三次口服泼尼松。 lQd： 如果计划较长时间使用激素，则尽如果计划较长时间使用激素，则尽 量不要每日三次口服泼尼松，而应该每量不要每日三次口服泼尼松，而应该每 日一次，在上午日一次，在上午 8时左右，即激素生理曲时左右，即激素生理曲 线的峰值时间顿服泼尼松。线的峰值时间顿服泼尼松。 48 lQod： 将两日剂量的泼尼松合在一起，将两日剂量的泼尼松合在一起， 隔日上午隔日上午 8时一次顿服，对下丘脑时一次顿服，对下丘脑 -垂体垂体 - 肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较 差。差。 lTid-Qd-Qod： 因此，在疾病的急性期，因此，在疾病的急性期， 可以每日可以每日 3次，然后尽可能改为每日次，然后尽可能改为每日 1次次 。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初 期应用，而是在疾病控制后，作为维持期应用，而是在疾病控制后，作为维持 治疗阶段采用。治疗阶段采用。 49 常用糖皮质激素药动学特性比较常用糖皮质激素药动学特性比较 *G. Delespesse, Corticotherapy 血浆 17-羟类固醇 ug/100ml 正常分泌 外源激素使用后 20 15 10 5 0 8AM 4PM 12Mid. day night 8AM 4PM 12Mid. 8AM day night 24 Hour Day“ON“ period 24 Hour Day“OFF“ period 中效激素泼尼松 50 常用糖皮质激素药动学特性比较常用糖皮质激素药动学特性比较 *G. Delespesse, Corticotherapy 长效激素地塞米松 20 15 10 5 0 8AM 4PM 12Mid. day night 8AM 4PM 12Mid. 8AM day night 24 Hour period 24 Hour period 正常分泌 外源激素使用后 51 因此，临床上治疗自身免疫性疾病因此，临床上治疗自身免疫性疾病 主要是选用主要是选用 中效激素（泼尼松、美卓中效激素（泼尼松、美卓 乐等）乐等） ， 不应该选用长效激素（地塞米不应该选用长效激素（地塞米 松等），更不应该使用松等），更不应该使用 “超长效超长效 ”激素（激素（ 康宁克通等）！康宁克通等）！ 52 l 康宁克通康宁克通 A、 曲安奈德曲安奈德 等是由去炎松、倍他米等是由去炎松、倍他米 松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容 易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药 效维持效维持 1个月左右。个月左右。 l 由于每月肌肉注射由于每月肌肉注射 1次，既方便用药，又可维次，既方便用药，又可维 持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力。持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力。 l 然而，在药效维持然而，在药效维持 1个月的同时，体内激素的个月的同时，体内激素的 生理曲线也被压平生理曲线也被压平 1个月，如果连续肌肉注射个月，如果连续肌肉注射 几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知 。 53 外用糖皮质激素 n 外用皮质类固醇激素对于许多皮肤病的治疗具 有革命性意义。现在它们是皮肤炎症性疾病的 标准疗法。 n 它们可抑制：炎症，细胞增殖，增加血管和基 底膜的通透性。 n 它们发挥的作用：抗炎，抗渗出，抗瘙痒，抗 过敏，抗增殖，抗湿疹化过程 54 外用糖皮质激素的评价外用糖皮质激素的评价 测定抗炎能力大小：测定抗炎能力大小： 采用血管收缩试验采用血管收缩试验 皮肤皮肤 变白变白 试验试验 血管收缩能力强血管收缩能力强 抗炎能力强抗炎能力强 55 糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用 外用外用 治疗指数 治疗 21天后症状改善 75%-100%的病人数 HPA轴受抑制的人数 依据治疗指数的高低评价皮质类固醇的效益 危险比 . 从疗效与安全性两方面进行综合评估， 比较能反映临床实际情况 56 种类种类 治疗指数治疗指数 I1000 强化二丙酸倍他米松强化二丙酸倍他米松 2492 丙酸氯倍他索头皮敷贴剂丙酸氯倍他索头皮敷贴剂 1424 丙酸氯倍他索霜丙酸氯倍他索霜 1398 II 500-1000 艾洛松乳膏艾洛松乳膏 (糠酸莫米松糠酸莫米松 ) 865 强化倍他米松二丙酸酯油膏强化倍他米松二丙酸酯油膏 645 III 250-500 二丙酸倍他米松霜二丙酸倍他米松霜 476 丙酸卤倍他索软膏丙酸卤倍他索软膏 410 IV200 哈西缩松霜哈西缩松霜 (氯氟舒松）氯氟舒松） 224 丙酸氯倍他索软膏丙酸氯倍他索软膏 210 治疗指数 57 不同剂型的治疗指数不同剂型的治疗指数 l 不同剂型治疗指数不同不同剂型治疗指数不同 ; l 搽剂搽剂 与与 霜剂霜剂 真皮吸收少，真皮吸收少， HPA轴的抑制少，治疗指数高轴的抑制少，治疗指数高 ; l 软膏软膏 吸收多，对吸收多，对 HPA轴的抑制大，治疗指数低轴的抑制大，治疗指数低 ; l 治疗指数不能完全代表治疗指数不能完全代表 激素本身的强度激素本身的强度 ，同时也不能，同时也不能 用用 HPA轴抑制的强弱来轴抑制的强弱来 评判激素外用对皮肤萎缩和毛细评判激素外用对皮肤萎缩和毛细 血管扩张作用的大小。血管扩张作用的大小。 这两者是否平行，尚未完全搞这两者是否平行，尚未完全搞 清清 . 58 外用糖皮质激素的分类 -抗炎强度等级表 类别类别 化学名称化学名称 浓度浓度 ( ) 商品名商品名 Super potent 丙酸氯倍他索丙酸氯倍他索 0.05 特肤美特肤美 /恩肤霜恩肤霜 ( I ) 双醋氟美松双醋氟美松 0.05 索康索康 Very potent 卤美他松卤美他松 0.05 适确得适确得 / 澳能澳能 ( II) 氟氢松氟氢松 0.05 仙乃乐仙乃乐 /肤轻松肤轻松 Potent 戊酸倍他米松戊酸倍他米松 0.1 Valisone ( III ) 糠酸莫米松糠酸莫米松 0.1 艾洛松艾洛松 氯氟舒松氯氟舒松 0.1 哈西奈德哈西奈德 Moderate 醋酸曲安奈德醋酸曲安奈德 0.1 去炎松，曲安缩松去炎松，曲安缩松 A ( IV) 丁酸氢化可的松丁酸氢化可的松 0.1 Locoid/尤卓尔尤卓尔 Mild 醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松 1.0 (V) 醋酸地塞米松醋酸地塞米松 0.05-0.1 皮炎平皮炎平 59 选择糖皮质激素需要考虑的因素选择糖皮质激素需要考虑的因素 - 所治疗的疾病所治疗的疾病 - 患者的性别、年龄患者的性别、年龄 - 皮损的部位、大小、病期皮损的部位、大小、病期 - 药物效能药物效能 -抗炎能力强抗炎能力强 - 不良反应小不良反应小 理想的药物需要穿透角质层、达到皮肤理想的药物需要穿透角质层、达到皮肤 高浓度，血清低浓度高浓度，血清低浓度 60 分类分类 皮肤病皮肤病 激素的性激素的性 质质 外用糖皮质激素高度敏感外用糖皮质激素高度敏感 性皮肤病性皮肤病 屈侧银屑病、儿童特应性皮炎、脂溢性屈侧银屑病、儿童特应性皮炎、脂溢性 皮炎、尿布皮炎、轻度面部皮炎、间擦皮炎、尿布皮炎、轻度面部皮炎、间擦 疹疹 由 由 弱弱 到到 强强 外用糖皮质激素中度敏感外用糖皮质激素中度敏感 性皮肤病性皮肤病 银屑病、副银屑病、特应性皮炎、盘型银屑病、副银屑病、特应性皮炎、盘型 湿疹、神经性皮炎、淤积性皮炎、脂溢湿疹、神经性皮炎、淤积性皮炎、脂溢 性皮炎、丘疹性荨麻疹性皮炎、丘疹性荨麻疹 外用糖皮质激素低度敏感外用糖皮质激素低度敏感 性皮肤病性皮肤病 扁平苔藓、盘状狼疮、肥厚性湿疹、汗扁平苔藓、盘状狼疮、肥厚性湿疹、汗 疱疹、环状肉芽肿、足部干裂、硬化萎疱疹、环状肉芽肿、足部干裂、硬化萎 缩性苔藓、斑状秃发、结节病缩性苔藓、斑状秃发、结节病 不同疾病对糖皮质激素的选择不同 61 前臂前臂 0.14 后背后背 0.14 头皮头皮 3.0 前额前额 6.0 面部面部 13.0 阴囊阴囊 42.0 不同部位对糖皮质激素吸收不同 不同部位皮肤对 1.0%氢化可的松的吸收系数 62 外用糖皮质激素发生皮肤萎缩的外用糖皮质激素发生皮肤萎缩的 高危部位高危部位 面部面部 间擦部位：间擦部位： 腹股沟腹股沟 腋窝腋窝 颈部颈部 臀缝臀缝 l David l H. Field Guide to Clinical Dermatology 63 外用糖皮质激素发生不良反应的 高危人群 高危人群：儿童 原因：体表面积大，即使相对小范围的 皮肤使用亦会产生不良反应 David H. Field Guide to Clinical Dermatology64 不同年龄对糖皮质激素的选择不同 儿童 选择副作用小的激素 选不含 氟 的激素 宜短程、小面积使用 成人 不同的疾病 不同的部位 65 临床合理用药 间歇冲击疗法 v根据 GC等级（强弱）不同来选择使用方法 使用方法 1）先用超强 GC， Bid共 2-3周，皮损消退 85%,再每 周周末连续外用 3次，每次间隔 12小时即在 36小时 内连续用 3次，可避免耐药及反跳 2）超强效激素 ：每天一到二次，两周休一周 3）强效 /中效 /弱效激素 ：每天一到二次， 2到 4周 休一周 66 临床合理用药 轮换疗法 v先强效 GC一周后改用其他等级 GC以防止 快速耐受 (tachyphylaxis ) 快速耐受 即单纯外用皮质激素， 30小时内可抑制表 皮有丝分裂和 DNA的合成。如果重复使用，在数日 内继之以 DNA反跳性增加，超过原来水平，对药物 应答快速下降； 长期使用单一皮质类固醇容易引起快速耐受；要避 免这种不良反应，可采用 轮换疗法 ，即先用强效皮 质激素 ,外用 1-3周后，改用其他等级的皮质激素。 67 临床合理用药 封包治疗 方法： 封包前浸湿皮肤； 揉搓促使药物渗入皮损； 用塑料布覆盖、包裹治疗区域； 用胶带封好边缘； 至少保持 6小时 银屑病、神经性皮炎、手足部湿疹等 可使 用封包治疗封包加强了角质层的水合作 用，促进药物吸收，使用后在角质层形成 小的储存库，不但可以提高疗效，还使作 用时间延长 68 临床合理用药 GC的使用浓度及药量 GC高浓度时单位面积吸收的药量增多，但二者 并非平行关系 一般估计 根据 1克软膏，可以应用于 600 cm2面积皮肤 30克软膏足以应用于全身皮肤。 1克软膏，可以用于双手双侧使用一次 指端单位 （ fingertip unit, FTU ） 一般白人成年男性，一指端单位重 0.49g克。 女性则 0.43克 -可涂布双手掌 69 临床合理用药 应用频率 GC间断用药比连续用药好。 一般认为每天外用 1-2次即足。 一般 1天 12次， 最多 4次，不应使用次数过多 1项研究对 12名使用皮质类固醇患者进行观察，每 天使用 6次并不比使用 3次好；其他观察表明银屑病 、异位性皮炎每天使用 4次也没有比 1次疗效好表 明角层的屏障作用达到一定的饱和度就停止吸收 70 维持治疗阶段维持治疗阶段 待病情控制以后，即皮疹大部分消退以后：待病情控制以后，即皮疹大部分消退以后： 1.用糖皮质激素类药物及非皮质激素类用糖皮质激素类药物及非皮质激素类 药物交替（每日或每周）治疗药物交替（每日或每周）治疗 2.改用强度低的皮质激素类药物维持一段时间改用强度低的皮质激素类药物维持一段时间 ，再改为非皮质激素类药物，再改为非皮质激素类药物 临床合理用药 - 外用皮质类固醇激素类药物 使用的一般治疗疗程 71 临床合理用药 - 外用糖皮质激素类药物 使用的长疗程问题 某些皮肤病复发率非常高。因此，某些皮肤病复发率非常高。因此， 对某些病因不明，反复复发的皮肤对某些病因不明，反复复发的皮肤 病，如手部湿疹，可在皮损消退后病，如手部湿疹，可在皮损消退后 ， 每周间歇使用每周间歇使用 12次，长期次，长期 应用半年左右，可有效减少复应用半