糖尿病药物治疗 ppt课件

糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗 附一内分泌科 1 中国糖尿病前期与糖尿病患病率呈显著增长趋势 National Diabetes Research Group. Chin J Int Med 20:678,1981 Pan XR, et al. Diabetes 20:1664, 1997; Gu D, et al. Diabetologia 46:1190, 2003 Yang wy, et al. n engl j med 362:12:1090,2010 2 高血糖的发生机理 胰 岛 素 分 泌 缺陷 肝 糖 生 成 增 加 肝 脏 高 血 糖 症 葡 萄 糖 摄 取 减 少 肌 肉 American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994 胰 腺 3 解决血糖升高的方法解决血糖升高的方法 刺激胰岛素分泌。 减少胃肠道糖的吸收。 抑制胰岛素抵抗。 减少肝糖输出。 4 治疗糖尿病的五驾马车治疗糖尿病的五驾马车 糖尿病教育与心理治疗。 饮食治疗。 运动治疗。 药物治疗。 糖尿病病情监测。 5 药物治疗药物治疗 口服降糖药。 其他口服药物。 胰岛素。 中医药 ：参芪降糖颗粒、消渴丸等 6 口服降糖药口服降糖药 种类： 6种。 磺脲药 苯甲酸 衍生物 双胍类 - 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮 - GLP-1、 GIP、 DPP-4抑制剂 7 磺脲类药物的作用机制 (一 ) 刺刺 激激 胰胰 岛岛 素素 分分 泌泌 降 低 肝 糖 生 成 肝 脏 血 糖 控 制 增 加 葡 萄 糖 摄 取 肌 肉 胰 腺 ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994 8 磺脲类药物 磺脲类药物的作用机制（二） 胰岛 B细胞受体 闭关 ATP敏感的 钾离子通道 细胞内 K+ 正电荷 细胞膜去极化 电压依赖性 钙离子通道开放 细胞外钙离子 内流 细胞内钙离子 胰岛素分泌 9 磺脲类磺脲类 药 名 mg/片 半衰期 (h) 肾排率 低血糖 作用特点 第一代 甲磺丁脲 500 3 8 100 作用平和 价格便宜 第二代 格列齐特 40 、 80 10 12 70 作用时间较长 格列喹酮 30 1 3 5 作用平和 肾病可用 格列吡嗪 5 2 4 90 作用较强 快速短效 格列苯脲 2.5 10 16 50 作用最强 价格便宜 第三代 格列美脲 1 、 2 3 4 60 作用快而强 10 磺脲药的主要适用症磺脲药的主要适用症 2型糖尿病患者用饮食治疗和体育锻炼不能 使病情获得良好控制 2型糖尿病， 尚有一定（ 30% 以上）残存胰 岛 B细胞功能的患者 。 已应用胰岛素治疗者，每日用量在 20-30U 以下 对胰岛素不敏感或存在抗药性 11 磺脲类药物的禁忌症 不适用于重症 1型糖尿病 2型糖尿病并严重感染、酮症酸中毒、高 渗性昏迷、大手术 肝、肾功能不全 合并妊娠的患者 充血性心衰者慎用 12 磺脲类药物 主要副作用主要副作用 低血糖症：最常见也最危险。 体重增加：未及时调整饮食和运动者。 消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见。 皮肤过敏反应：较轻，不常见。 血细胞减少：偶见。 神经系统反应：头晕、视力模糊、共济 失调等，也不常见。 13 口服降糖药原发失效 (无效 ) 指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病 未能得到控制 由于残存 的 细胞在 OHA作用下仍不能 产生足够的胰岛素 14 口服降糖药继发失效 指开始治疗控制有效一年以上，以后发生 控制失效达 3个月以上 原因： - 肝葡萄糖输出 ( 26.1% ) -胰岛素抵抗 ( 17.3% ) - 细胞功能恶化 ( 12.6% ) - 原因不明 ( 44% ) 15 苯甲酸衍生物 苯甲酸衍生物（非磺脲类）通过刺激 有功能的胰岛素 B细胞释放胰岛素来降低血 糖 ,主要促进胰岛素第一时相的分泌。 与磺尿类药物相比其作用时间短，持 续时间短，且应于餐前 15-30分钟服用。 低血糖发生少， 8%经肾排泄， 92% 经粪胆 排泄。单独或与双胍类， - 葡萄糖苷酶抑 制联合使用 16 苯甲酸苯甲酸 衍生物衍生物 类类 药 名 商 品 名 mg/片 瑞格列奈 诺和龙、孚来迪 0.5、 1、 2 那格列奈 唐力 60mg、 120mg 17 苯甲酸衍生物类主要适用症苯甲酸衍生物类主要适用症 2型糖尿病，有胰岛素分泌但对磺 脲药效果不佳者。 血糖高，尤其是餐后血糖较高者 。 体重较轻或正常者。 对磺脲药过敏者 18 双 胍 类 药 物 作 用 机 制 胰岛素增敏 减 少 肝 糖 输 出 肝 脏 控 制 血 糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌 肉 胰 腺 还可降低胃肠道对葡萄糖的吸收。 19 双胍类双胍类 药 名 商 品 名 mg/片 作用特点 二甲双胍 美迪康、格华止、泰白 250 500 副作用小 苯乙双胍 降糖灵、 DB1 25 副作用较大 二甲双胍的剂量范围为 500-1500mg/d，分 2-3次口服。 作用维持 5-6小时 双胍类药物于进餐时或餐后服用 20 双胍药主要适用症双胍药主要适用症 各型糖尿病，尤其 是肥胖或超重的 2型糖 尿病的第一线药物 改善糖代谢、降低体重，但不影响血清 胰岛素水平，对血糖在正常范围者无降 糖作用 21 双胍类药物的禁忌症和副作用 此类药物禁用于肝、肾功能不全、低血 容量休克或心衰等缺氧情况，以免诱发 乳酸性酸中毒。 双胍类常见的副作用是胃肠道反应，进 餐中服药及小剂量开始可减轻副作用。 22 a-糖苷酶抑制剂的作用机理 正常糖吸收的模式 糖吸收延迟的模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 十二指肠 空肠 回肠 大肠 快速的消化吸收 缓慢的消化吸收 糖 糖 饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收血 糖 血 糖 饭后急骤 的血糖升高 时间 时间 糖 23 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 药 名 商品名 mg/片 作用特点 伏格列波糖 倍欣 0.2 副作用小 阿卡波糖 拜唐苹、卡博平 50 餐中嚼服 24 -糖苷酶抑制剂 主要适应症主要适应症 各型糖尿病。 可作为 2型糖尿病的一 线用药 尤其适用于空腹血糖正常而餐后高血 糖的患者 25 -糖苷酶抑制剂主要 禁忌症和副作用 忌用于胃肠功能障碍者 肝功能不正常者慎用 也不宜用于孕妇、哺乳妇女及 18岁以下儿 童 常见副作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻等 如拜唐苹服用初期有腹胀、排气多等消化道 症状，坚持服用或减量可减轻。 患者发生低血糖时需要纠正时，应使用葡 萄糖。 26 a-糖苷酶抑制剂的作用机理 糖吸收障碍的模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 未吸收的糖 糖 由于肠内细菌的分解 产生二氧化碳 (CO2)气体 产生氧气 (02) 产生有机酸 PH降低 渗透压增高 水份贮留 排气、腹部鼓胀、腹泻 时间 27 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 （ thiazolidinedione， TZD） 罗格列酮 吡 格列酮 曲 格列酮 O CH3 O N S N N O O N S N O Et O CH3 O N SO O HO H3C CH3 CH3 O 28 噻唑烷二酮类的作用机制 胰岛素分泌减少 减少肝糖输出 肝 脏 控 制 血 糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌 肉 胰 腺 American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994 29 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 药 名 商 品 名 mg/片 罗格列酮 文迪雅 2 4 8 吡格列酮 卡司平、艾汀 15 30 45 30 噻唑烷二酮主要适用症噻唑烷二酮主要适用症 各型糖尿病及血糖增高阶段者。 胰岛素抵抗较重者。 经济条件较好者。 31 副作用副作用 低血糖发生率： 0.5%。 水肿发生率： 4.8%。 体重增加发生率： 0.9%。 ALT 3倍正常值发生率： 0.17%。 32 胰高血糖素样多肽 -1类似物（ GLP-1） GLP-1是肠道 L细胞分泌的一种肽类激素 促进胰岛素原合成 促进胰岛素基因合成 促进胰岛素释放 诱导新生胰岛细胞的生成 抑制胰岛细胞的凋亡 33 GLP-1与血糖调节 GLP-1对葡萄糖的清除作用主要与 GLP-1 抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素分泌 及延迟胃排空有关。 延缓胃的排空，引起饱胀感兵抑制食物 的摄取 34 DPP-4抑制剂 DPP-4(二肽基肽酶 4),主要的作用是在分 解 GLP-1 西格列汀（ Sitagliptin）、 维格列汀（ Vildagliptin） 沙格列汀（ Saxagliptin） 35 其他口服药物其他口服药物 糖尿病治疗必须做好五件事： 减肥、降糖、降压、调脂、降粘。 用好 降压药、调脂药、降粘药，必要时 可用减肥药，还可使用对症治疗药物。 36 口服降糖药失效标准 目前普遍接受的失效标准是： 1.FBG 10 mmol/L 2.HbA1c 9.5 % 37 口服降糖药联合应用口服降糖药联合应用 任何一类口服降糖药中的一种均可与另 一类口服降糖药中的一种合用。 同类口服降糖药不宜合用。 任何一类口服降糖药均可与胰岛素合用 ，如磺脲类 和苯甲酸衍生物类 。 38 口服降糖药使用方法参考口服降糖药使用方法参考 了解病史。 了解现状：饮食、血糖、急 性应激、 慢性并发症。 39 了解病史了解病史 诊断不明的一律不盲目用药。 有酮症倾向及缺氧可能者不用 双胍药，以防酮症或乳酸性酸 中毒。 40 有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者 慎用强效磺脲药或双胍药，以防低 血糖或乳酸性酸中毒 . 妊娠妇女不用口服降糖药，这些药 物可通过胎盘，有引起胎儿畸形、 胎儿乳酸性酸中毒及新生儿低血糖 的可能性。 了解病史了解病史 41 了解现状了解现状 年龄：年长者血糖不太高时慎用强 磺脲药，不用降糖灵。 体重：肥胖者应主要控制饮食、减 轻体重，首选使用双胍药，症状较显 著者方使用磺脲药；消瘦或体重正常 而且血糖偏高者宜用磺脲药或苯甲酸 类药。 42 急性应激急性应激 有感染、糖尿病酮症酸中毒或拟行 较大手术者，应采用胰岛素疗法。 43 慢性并发症慢性并发症 糖尿病肾病 期者（早期肾病）， 不用双胍或长效、强效磺脲药，建议使 用胰岛素，如有困难而且肾功能正常者 可试用糖适平、美吡达或 D860。 眼底病变 期者（软性渗出），宜 采用胰岛素治疗。 44 糖尿病胰岛素治疗糖尿病胰岛素治疗 45 胰岛素与糖尿病胰岛素与糖尿病 与糖尿病及其并发症的发生和发展 关系极为密切。 1型糖尿病：绝对缺乏，需替代。 2型糖尿病：相对缺乏机体敏感 性下降，需补充。 是治疗糖尿病最为有效的方法之一 。 46 2 型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程 餐后血糖 空腹血糖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 血浆 葡萄糖 水平 相对的 细胞 功能 患糖尿病的年数 47 国外专家的评价国外专家的评价 国外： “一个国家 2型糖尿病患者使用 胰岛素治疗的比例越高，说明这个国 家糖尿病的治疗水平越高 ”。 目前西方发达国家： 40 50，而我 国则仅为 10左右。 48 胰岛素发展史胰岛素发展史 1921年 Banting和 Best首次用于临床 ，证实其降血糖作用。 1965年 我国上海生化所首次人工合成 ，为人工合成的第一个蛋白质。 1989年 基因工程生产的胰岛素问世。 49 胰岛素的生物化学胰岛素的生物化学 B细胞分泌的蛋白激素。 51个 氨基酸 ,约 6000。 A(21肽 )、 B(30肽 )双链， 3个二硫键。 酸性蛋白，酸、中性条件下稳定。 50 胰岛素研发进步的趋势 51 按结构分类按结构分类 品 名 A8 A9 A10 B30 人胰岛素 苏 丝 异亮 苏 猪胰岛素 苏 丝 异亮 丙 马胰岛素 苏 甘 异亮 丙 牛胰岛素 丙 丝 缬 丙 羊胰岛素 丙 甘 缬 丙 52 胰岛素品种胰岛素品种 按速度：短、中、预混、长效。 按照来源可分为： 动物胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物 53 合成量与清除率合成量与清除率 成人合成量约 48U50U/ 日。 主要在肝、肾清除。 清除率：肝 :肾 :周围组织 = 6:3:2 。 54 非糖尿病者的胰岛素分泌非糖尿病者的胰岛素分泌 30 20 10 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 a.m. p.m. 早餐 午餐 晚餐 75 50 25 0 基础胰岛素 基础血糖 胰岛素 (U/mL) 血糖 (mg/dL) 时间 55 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素抵抗：对血糖变化不能作出 灵敏分泌反应。 第一时相反应减弱、消失。 第二时相分泌延缓： 阶段 ：相对不足； 阶段 ：绝对不足； 由部分代偿转为失代偿状态。 56 胰岛素治疗目的胰岛素治疗目的 基本正常的代谢水平： 空腹血糖： 7mmol/L。 餐后两小时血糖： PBS 10mmol/L。 HbA1c 7.0%。 防止或延缓糖尿病急、慢性并发症的发 生与发展。 57 适应症适应症 1型糖尿病。 口服降糖药失效的 2型糖尿病，尤 其是消瘦者。 有较重的糖尿病急性并发症者或各 科急症。 有较重的糖尿病慢性并发症者。 糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病。 58 短效类短效类 不含鱼精蛋白，皮下、肌肉、静脉用，高峰 1 3 小时，持续 5 7 小时。 普通胰岛素（ RI）：猪胰岛素， 单组分人：诺和灵 R（ Novolin R） 优泌林 R（ Humulin R） 甘舒霖 R 胰岛素类似物：诺和锐、 28-29变序（ LYSPRO），作用快，注射后即可进餐。 59 中效类中效类 含鱼精蛋白，皮下用，可单独或与 短效类合用，各自发挥作用高峰 6 12 小时，持续 18 24 小时。 60 诺和灵 N、优泌林 N及甘舒霖 N。 预混胰岛素：不同比例的 R N 如诺和灵 R30 30% R + 70% N。 优泌林 70/30 30% R + 70% N。 甘舒霖 30R 30% R + 70% N。 中效类中效类 61 长效类长效类 皮下用，必须与短效合用，高峰 10 16 小时，持续 28 36 小时 ,产品名鱼 精蛋白锌胰岛素（ PZI）。 62 影响用量因素（一）影响用量因素（一） 年龄：随年龄而增加，青春期用量大。 年龄 (岁 ) U/kg/日 U/日 2 0.5 2 10 3 12 0.7 1.0 8 30 13 18 0.9 2.0 28 60 18 1.0 40 63 饮食及活动量：热量高、运动量小 则用量大。 病程长短： 1型糖尿病病程很长者 用量减少，低体重肾病。 糖尿病肾病：胰岛素代谢及糖异生 重要场所。晚期肾病患者则血糖波 动很大，易发生胰岛素低血糖和 / 或胰岛素抵抗。 影响用量因素（二）影响用量因素（二） 64 应激：感染发热时，胰岛素需要量增加 体温 37.5 时，增加 25% / 1 。 月经期：血糖波动大，用量常增。 妊娠中用量渐增，常增加 50 100。 分娩后用量常剧减，以后渐增。 影响用量因素（三）影响用量因素（三） 65 激素与药物激素与药物 增加： 升糖激素如糖皮质激素及甲状腺素。 口服避孕药。 噻嗪类利尿药。 降低： 酒精、水杨酸制剂。 口服降糖药等。 66 初剂量的选择（一）初剂量的选择（一） 量宜小，以后根据临床调整，直至满意。 1型：每日 3 4次短效为宜，可迅速见 效，便于调整，不易发生低血糖症，血糖 稳定后再减少注射次数或加用中、长效。 剂量常早餐前最大，晚餐前次之，午餐前 再次。如需每日 4次则睡前量最小，可用 中、长效。 67 2型：根据血糖、并发症情况而定。 可一次或两次注射，每次 8 12U短 效、中效或预混，空腹血糖高晚间 注射，餐后血糖高早餐前注射，亦 可同 1型。 初剂量选择方法（二）初剂量选择方法（二） 68 经验法：将日总剂量除以 3，午餐 前减 2U加到早餐前，例如 18U（ 8、 4、 6）或 24U（ 10、 6、 8）。 初剂量选择方法（初剂量选择方法（ 3） 69 胰岛素注射模式胰岛素注射模式 早 午 晚 睡前 R R R N R R R N R N （ R N） R R R P R P R P 70 2型糖尿病改换口服降糖药指征型糖尿病改换口服降糖药指征 应激消失，血糖满意。 全日胰岛素总量已减少到 30u以下。 空腹血浆 C肽 0.4nmol/L，餐后 C肽 0.8-1.0nmol/L。 71 注射时间的调整注射时间的调整 短效者一般在餐前 15 30 分钟注射。 中效如单独使用，应在餐前 30 60 分注射。 对有黎明现象的患者，早餐前胰岛素 注射应早，最好不晚于早 6： 30。 72 胰岛素治疗的副作用胰岛素治疗的副作用 过敏。 胰岛素浮肿。 皮下脂肪萎缩。 低血糖症。 胰岛素抗药性。 肥胖等。 73 过敏反应过敏反应 局部