糖尿病周围神经病变ppt课件

糖尿病神经病变的危害和防治 1 概 述 主要内容 目 录 糖尿病神经病变的分类 糖尿病神经病变危害 糖尿病神经病变的治疗 糖尿病神经病变的发生机制 2 一、概 述 3 u定 义 糖尿病神经病变（ diabetic neuropathy， DN） 是由于长期高血糖引起体内代谢紊乱、微循环障 碍、造成神经缺血、缺氧，逐渐发生各种病理生 理改变而导致的神经系统损伤，病变可涉及全身 各部位的神经。 Andrew J.M. Boulton, MD, FRCP; Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association; DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005 4 糖尿病并发症的流行病学 对北京、上海、天津、重庆四地 10家医院 19912000年住院的 3469例 2型糖尿 病患者依据其住院病历进行糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病患病率： 中国糖尿病杂志 2014年 8月第 22卷第 8期 Chin J Diabetes， August 2014,Vol， 22,No.8 5 1991-2000年中华 医学会糖尿病学会 （ CDS）对全 国 24496位 住院糖尿病患者 并发症调查 数据： 1型糖尿病神经 病变患病率： 44.9% 2型糖尿病神经 病变患病率： 61.8% 神经病变总发病率： 60.3% 1. 中国糖尿病防治指南 2007版 2. 杨文英 第十二次中华 医学会糖尿病学分会全国学术会议发言 糖尿病神经病变的流行病学 6 不同程度 DSPN的患病率 7 糖尿病前期即会发生神经病变 8 糖尿病前期即会发生神经病变 9 高血糖 年龄 糖尿病病程 代谢控制的质量 身高 背景性和增值性视 网膜病变的出现 吸烟 高密度脂蛋白胆固 醇水平心血管疾病 u 危 险 因 素 10 二、分 类 11 12 u糖尿病神经病变的分类 2013版中国 2型糖尿病防治指南 12 三、发病机制 13 高糖毒性引起氧化应激的过程 常被认为是导致慢性并发症的主要机制 生成 AGE 多元醇通路氨基己糖通路PKC激活 氧化应激 动脉粥样硬化 脂肪过氧化作用 白细胞附着 泡沫细胞形成 炎症过程 内皮功能紊乱 NO 内皮缩血管肽 -1 血栓素 -A2 前列环素 高凝状态 纤溶过程 凝固性 血小板反应性 高血糖 慢性并发症 抗氧化剂 14 多元醇通路发生机制 葡萄糖 6-磷酸果糖 醛糖还原酶 山梨醇脱氢酶山梨醇 磷酸己糖激酶 血糖在生理浓度时， 醛糖还原酶（ AR)并不被激活 ， 葡萄糖经磷酸己糖激酶进入糖酵解或三羧酸循环 果糖 二氧化碳 NADPH NADPH (辅酶因子烟酰嘌呤二 核苷酸磷酸 ） NADHNAD+NADP+ NADP+ (辅酶因子烟酰嘌呤二 核苷酸） 高血糖状态下，磷酸己糖激酶被完全饱和， 醛糖还原酶（ AR） 被激活 ，葡萄糖进入多元醇通路 15 糖尿病慢性并发症与多元醇通路 葡萄糖 山梨醇激活 果糖 山梨醇脱氢酶 醛糖还原酶 山梨醇蓄积 渗透压升高 组织和细胞损伤 糖尿病慢性 并发症 肌醇丢失 GSHNO 消耗 NADPH 抗氧化应激 氧化应激 三磷酸肌醇 甘油二酯 Na+-K+-ATP酶 细胞 缺氧 糖酵解 障碍 血糖升高 中国新药与临床杂志（ Chin J New Drugs Rem）， 2006年 11月，第 25卷，第 11期 16 多元醇通路的危害 多元醇通路 间 接激活二 酞 甘油 (DAG)-蛋白激 酶 C(PKC)信号通路 细 胞内 NADPH耗竭 肌醇代谢障碍 影响中性粒 细胞的功能 , 从而削弱细 胞防卫功能 。 还原型谷胱 甘肽 (GSH) 减少，使机 体抗氧化的 能力降低 ,易 于受到 氧化 应激 的损害 。 一氧化氮 (NO) 生 成减少， 而影响细 胞的功能 。 造成血管 舒张功能 障碍和高 凝状态形 成。 Na+-K+-ATP酶 活性的降低 ，影响神经 细胞膜功能 。 内皮细胞通 透性增加， 基底膜增厚 和细胞外基 质堆积，造 成组织细胞 损伤。 中国新药与临床杂志（ Chin J New Drugs Rem）， 2006年 11月，第 25卷，第 11期 17 糖尿病周围神经病变的病理改变 Pathology of Diabetic Peripheral Neuropathy 节 段性脱 髓鞘 轴突变性 常见的病理改变 是节段性脱髓鞘和轴索变性 有髓鞘 神经纤维 无髓鞘 神经纤维 18 四、糖尿病神经病变的危害 19 u糖尿病感觉神经病变的危害 疼痛和感觉异常（感觉型最多见）疼痛和感觉异常（感觉型最多见） DPN以足部多见（ 96%），疼痛可为烧灼样、电击 样、刀割样、针刺样等，其程度及时间因人而异 ，自轻微到剧烈，从反复的短阵性或一过性至持 续性疼痛 ,此外 PDN具有夜间加重的特性，严重影 响患者的睡眠质量 温、痛觉的减退或缺失：烫伤、热水烧伤、足部 外伤引起溃疡； 关节位置觉和振动觉受损（骨折、跌倒等）； 20 u糖尿病运动神经病变的危害糖尿病运动神经病变的危害 肌肉无力 ,感觉障碍相对较轻 四肢远端肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失 n 运动神经受损会引起肌肉、关节松弛，导致异常骨性 突起或关节畸形，最终引起表皮磨损溃疡形成 Charcot关节病 21 u糖尿病自主神经病变的危害 n 1、瞳孔 泪腺分泌障碍 n 2、心血管功能障碍 n 3、胃肠道功能紊乱 n 4、泌尿生殖系统 n 5、汗液分泌障碍 22 五、治 疗 23 24 一、控制血糖 25 2009年 VADT研究 (美国退伍军人研究 ) P=0.61 新发外周神经病变发生率 % 强化降糖组 (n=464) 标准降糖组 (n=498) N Engl J Med 2009;360:129-39. 强化降糖治疗后，强化降糖治疗后， DPN发生率仍然高达发生率仍然高达 38% 强化控制血糖，但 DPN发生率仍高 26 强化治疗组（ n=80） 标准治疗组（ n=80） * 综合干预包括降糖、降压 、降脂和生活方式干预等 Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358(6):580591. 1 2008年年 STENO-2研究研究 ，尽管进行强化综合干预，尽管进行强化综合干预 *治疗，随访治疗，随访 13.3年年 仍有仍有 55%外周神经病变和外周神经病变和 49%自主神经病变进展自主神经病变进展 发生率 综合干预 ,但神经病变仍进展 27 改善代谢紊乱 ：针对 PKC通路、 多元醇通路 、己糖胺通路及糖基 化终末产物的药物 补充神经生长因子 ： 神经节苷 脂 (GS)、维生素 B等神经组织 缺血缺氧 神经生长因子缺乏 氧化应激 代谢异常 抗氧化 剂 ： -硫辛 酸、 维 生 素 C、 维 生素 E等 改善微循 环 ：前列腺素 -1、 钙拮抗 剂 及活血化瘀 类 中 药 等 二、针对发病机制的治疗 28 醛糖还原酶抑制剂临床应用情况 异常 化合物 治疗标靶 随机临床状态 多元醇通 路 醛糖还原酶抑制 剂 神经山梨醇 索比尼尔 (Sorbinil) 撤出 (不良反 应 ) 托瑞司他 (Tolrestat) 撤出 (不良反 应 ) 泊那司他 (Ponalrestat) 无效 唑泊司他 (Zopolrestat) 撤出 (疗效甚 微 ) 折那司他 (Zenarestat) 撤出 (不良反 应 ) 利多司他 (Lidorestat) 撤出 (不良反 应 ) 非达司他 (Fidarestat) III期临床 Ranirestat III期临床 依帕司他 (Epalrestat) 上市销售 通过 抑制醛糖还原酶 、 糖基化产物蛋白激酶 C 、氨基己糖通路、血管 紧张素转化酶而发挥作 用。如 醛糖还原酶抑制 剂 依帕司他 等。 中国 2型糖尿病防治 指南（ 2013年版）指 出： Ref: Dan Ziegler,Diabetes Care31(Suppl.2):S255-S261,2008 29 唐林是国内首家上市销售的醛糖还 原酶特异性抑制剂 ADA指南推荐 针对神经病变发病机制的治疗 30 2011 Asian Association for the Study of Diabetes. J Diabetes Invest. 2(1):33-42 AASD指南推荐 Recent advances in the management of diabetic distal symmetrical polyneuropathy 31 依帕司他作用机理 葡萄糖 山梨醇 激活 果糖 山梨醇脱氢酶 醛糖还原酶 30% 醛糖还原酶 抑制剂 从疾病发生源头抑制多元醇通路，改善代谢紊乱 血糖升高 Ref:中国新药与临床杂志（ Chin J New Drugs Rem）， 2006年 11月，第 25卷，第 11期 降低 胰岛素介导 的葡萄糖摄取 Na/K-ATP 的酶活性 32 依帕司他可显著减少细胞内山梨醇含量，有效抑制 山梨醇通路紊乱 11例饮食治疗的 T2DM患者进行了 2次 75g口服葡萄糖耐量试验（ OGTT），分别在试 验前 30min不给予或给予依帕司 他，评估高血糖时依帕司他对人红细胞山梨醇的短 期效应 不给予依帕司他 给予依帕司他 vs. 不给予依帕司他， * P 65岁）； HbA1c（ 7.5和 7.59%）； 正中 MNCV(40至 50和 50m/s) 进行分层随机选择。 常规治疗 +依帕司他 50mg Tid 常规治疗 289例 305例 37 主要研究终点 3年治疗过程中正中运动神经传导速度（ MNCV）的改变 次要研究终点 对体内其他神经功能参数（正中运动神经 F波最短潜伏期 【 MFWL 】 和震动感觉阈值 【 VPT】 、心血管自主神经功能和主观症状评 价） 研究终点 38 3年治疗过程中正中运动神经传导速度（ MNCV）的改变 三年治疗后与对照组相比， p小于 0.001 Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544, 2006 主要研究终点 39 VPT， p0.05 MFWL， p0.001 Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544, 2006 体内其他神经功能参数（正中运动神经 F波最短潜伏期 【 MFWL】 和 震动感觉阈值 【 VPT】 ） 次要研究终点 40 依帕司他可改善神经病变的主观症状 Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544, 2006 P0.05* * * * 41 依帕司他对不同糖化水平患者均有效 三年 间 依据 HbA1C的水平依帕司他 对 正中 MNCV的影响 Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544, 2006 42 血糖控制波动值 HbA1C（ %） 基础值 第 1年 第 2年 第 3年 对照组 （ n=214） 7.11.0 7.21.1 7.31.3 7.21.3 依帕司他组 (n=180) 7.21.1 7.21.1 7.31.2 7.31.3 在任何时间点两组间都没有显著差异 依帕司他长期服用不会影响患者血糖水平 Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544, 2006 43 80通过肝脏代谢， 8经由肾脏代谢 依帕司他不良反应发生率 摘自 日本 “ 依帕司他 医药品会谈记录表 ” 2007年 6月修订版 IF报道的 依帕司他 上市前后临床调查中副作用发生率 数据 不良反应总发生率 1.4% 44 【适 应 症】 治疗并预防 糖尿病神经病变和微血管病变 【剂型规格】 片剂 50mg 【用法用量】 成人通常每次 50mg(1片 ) 一日三次 【疗 程】 3个月 处方信息 45 三、对症治疗 对症治疗，主要是神经痛的治疗 目前不推荐卡马西平作为 DPN神经痛的一线用药 推荐新一代抗惊厥药，普瑞巴林和加巴喷丁 抗抑郁药：最常用阿米替林、度洛西汀和文拉法辛 阿片类止痛药：主要有羟考酮和曲马多等 局部止痛治疗：主要用于疼痛部位相对比较局限的情况 硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可使患者的局部疼 痛及烧灼感得到减轻 辣椒素可减少疼痛物质的释放 局部应用 5的利多卡因贴片也可缓解疼痛症状 46 痛性糖尿病神经病变 (PDN) 药物治疗 一线治疗药物 一线药物联合治疗 加用二线药物 若疼痛无明显缓解 若疼痛无明显缓解 一线药物有抗抑郁药、抗惊厥药 抗抑郁药主要有 -三环类抗抑郁 药 (TCA)阿米替林、丙咪嗪 5-HT NE再摄取抑制剂 (SNRI)度洛西丁 - N-甲基 -D-天冬氨酸受体拮抗剂 抗惊厥药 -加巴喷丁 -普瑞巴林 二线药物主要有：阿片类 其他辅助用药： -辣椒素乳膏 -硝酸异山梨酯 (消心痛 )喷剂、 -利多卡因胶等 痛性糖尿病神经病变的诊断与治疗，国际内分泌与代谢杂志， 2013,5 47 胃肠植物神经病变的治疗 -胃轻瘫、上腹胀、胃排空障碍、食道返流等症状可给予甲 氧氯普胺 (胃复安 )、多潘立酮 (吗叮林 )或普瑞博思服用，通 过刺激肠肌层神经丛，促进胃肠动力。 -腹泻者要注意饮食卫生，防止肠道菌群失调，可用地芬诺 酯，同时加用维生素制剂或微生态调节剂。 -便秘者可试用胃肠促动力药及中药缓泻药物如麻仁丸、通 便灵等； 多汗的治疗 可用抗胆碱能药物，如苯海索、普鲁本辛、东莨菪碱等可用抗胆碱能药物，如苯海索、普鲁本辛、东莨菪碱等 48 泌尿生殖系统神经功能障碍的治疗 -低张力膀胱： 采取定时排尿并按摩下腹局部帮助排尿；应用 促进膀胱收缩的药物（氨甲酰甲胆碱）或使用降低膀胱出口阻 力的药物（ 1阻滞剂）。 -对严重排尿障碍尿潴留 ：可用针灸、按摩或新斯的明 0.5mg