疾病的生化与分子遗传学ppt课件

人类疾病的生化与分子遗传学 1 2 分子病 （ molecular disease) ：由于基因突变导致蛋 白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一 类疾病称为分子病。 先天性代谢差错 (inborn error of metabolism)是由 于基因突变造成催化机体代谢反应的某种酶的结构 、功能和数量变化 ,从而引起机体代谢途径严重阻 断的一类疾病。 3 第一节 血红蛋白病 一、 正常血红蛋白的组成和发育演变 血红蛋白是一种含有色素辅基的结合蛋白， 由珠蛋白与血红素结合而成。血红蛋白为四聚体 分子，它含有两对肽链，一对是类 链（ 链和 链 ），共 141个氨基酸；另一对是类 链（ 、 、 链和 链），共 146个氨基酸。 4 5 基因 胎儿血红蛋白基因，在胎儿发育阶段的表达 是相对现代进化的事件，仅在灵长类动物中出现。 6 在胚胎期， Hb GowerI. Hb GowerII和 Hb Porland 胎儿期， Hb F，包括 2G 和 2A 2。 在成年时期，血红蛋白 A，还存在少量的成人珠蛋白 A2 16 号 11号 7 p13 -珠蛋白基因簇总长度为 30kb(16p13.3) -珠蛋白基因簇总长度为 70kb(11p15.5) 二、人类珠蛋白基因及其表达 8 基因的两个内含子的长度分别为 130 bp和 850bp 基因的两个内含子的长度分别为 95bp和 125bp 9 图 9-5 人类 珠蛋白链 mRNA的核苷酸序列 10 11 图 9-7 珠蛋白链的三级结构 12 三、血红蛋白病的分子基础 血红蛋白病（ hemoglobinopathy)是指珠蛋白基因 突变导致珠蛋白生成异常所引起的疾病。通常可分为 两大类：异常血红蛋白病和地中海贫血（ thalassemia) 。（一）异常血红蛋白病 1、异常血红蛋白病的类型 （ 1）镰状细胞贫血症 是人类发现的第一种血红蛋 白病，隐性遗传，在黑人群体中的发病率约为出生者 1/500。 HbS基因的纯合体（基因型 HbS/ HbS），血中 HbS的含量达 90% 以上，出现镰状细胞贫血症，患者 大多早期死亡。 13 14 15 16 17 （ 2）不稳定血红蛋白病：已知的不稳定血红蛋白 有 130余种，容易自发或在氧化剂作用下形成变形 珠蛋白小体即 Heinz 小体。 Heinz 小体附着于红 细胞膜导致变形性降低，易发生血管内或外溶血 。 如 Hb Bristol 67 缬氨酸 天冬氨酸 主要症状：先天性溶血性贫血、黄疸和脾肿大 。 18 （ 3） HbM遗传性高铁血红蛋白病：肽链中与血 红素 Fe原子连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了 置换，占据了血红素 Fe原子的配基位置，使 Fe原 子呈稳定的高铁状态，丧失了血红素与氧结合的 能力，导致组织缺氧。临床上常出现紫绀并导致 继发性红细胞增多。 HbM Boston （ 58组 酪 ） 19 （ 4）氧亲和力改变的异常血红蛋白病： 是由于 肽链上氨基酸替代而使血红蛋白分子与氧的亲 和力增高或降低，导致运输氧功能改变。 如 HbRainer（ 145酪 半胱 ），与氧亲和力增高，输 送给组织的氧量减少，导致红细胞增多症； Hb Kansas（ 102冬胺 苏 ）与氧亲和力降低，则使 动脉血的氧饱和度下降，严重者可引起紫绀症状 . 20 2、异常血红蛋白的分子基础 （ 1）单个碱基置换 错义突变 HbS 6（ GAG GTG） 谷 缬 中国人常见的 HbE 26（ GAG AAG） 谷 赖 无义突变 正常 Hb 链 AAG UAG CAC UAA 赖 酪 组 （终止） HbMckees-Rock AAG UAA 144 145 146 147 21 终止密码突变 如：血红蛋白 Constant Spring 141 终止 A CGU UAA GCU GGA GUC UUU GAA UAA CS CGU CAA GCU GGA GUC UUU GAA UAA 谷氨酰胺 172 终止 （ 2）移码突变 如：血红蛋白 Cranston 144 145 146 A AAG UAU CAC UAA GCU CGC UUU CUU GCU GUC CAA UUU CUA UUA Lys Tyr His 终止 Cr AAG AGU AUC ACU AAG CUC GCU UUC UUG CUG UCC AAU UUC UAU UAA Lys Ser Ile Thr Lys Leu Ala Phe Leu Leu Ser Asn Phe Tyr 终止 145 150 155 22 （ 4）融合基因 和 -珠蛋白基因彼此大约 90% 同源，如果在减 数分裂时它们发生错误地排列，并产生交换，则出现 很大片段的缺失。 （ 3）整码突变 如 Hb Lyon和 Hb Grady 23 （二）地中海贫血 24 由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一 些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的 不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血。 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以把地中海 贫血区分为多种不同的类型： -珠蛋白链合成减缺的称 为 地中海贫血， 链合成减缺的称 地中海贫血， 链合成减缺的称为 地中海贫血， 和 链合成减缺的称 为 地中海贫血，以此类推。 25 1、 地中海贫血 26 图 Hb Barts胎儿水肿综合症 27 28 29 v东南亚缺失型 ：缺失长度约为 20kb， 1、 2基因 都已缺失，完全不能合成 链。 v右侧缺失型 ：缺失 2基因的 3端和 1基因的 5端， 形成有 1的 3端和 2的 5端构成的融合基因。 v左侧缺失型 ： 整个 2基因缺失，但 1基因保持完 整，缺失片段的长度为 4.2kb。 （ 1） 地中海贫血的分子基础 - 珠蛋白基因缺失 30 引起 地中海贫血的点突变较少， 已明 确的有 32种。 - 珠蛋白基因点突变 31 图 重型 地中海贫血 2. 地中海贫血 主要有两类：完全不能合 成 链的称为 0地贫；能部分 合成 链的称为 +地贫。 （ 1） 地中海贫血的分子机制 点突变 ； 缺失 32 v无功能 mRNA突变型 如中国人 基因 CD17由 AAG突变为 TAG，使 mRNA翻译提前 终止；移码突变 41/42（ -TCTT），形成新的终 止密码，最终造成 0地贫。 v mRNA加工障碍突变型 v转录调控区突变型 如中国人中的 -28 AG, 破坏了 TATA框，造成 +地中海贫血。 vRNA裂解信号突变型 如美国黑人中发 现的多聚腺苷酸化信号 AATAAAAACAAA,引 起 +地贫 33 图 9-16 IVS-2-654C T突变的转录产物的加工图 A. 珠蛋白基因 , 代表 IVS-2-654位置；代表 IVS-2-579内部隐匿的 3 端受 位剪切点 ; B.正常 mRNA剪接产物； C. IVS-2-654C T突变 mRNA的剪接产 物；表示外显子 2和外显子 3之间插入的一个额外外显子。 34 图 9-14 由不同突变引起的 地中海贫血 35 HbE (26GluLys) 病是东南亚的一种特征性 异常血红蛋白病。 60% 40% E基因： GGT GGT AAG GCC 正常 基因： GGT GGT GAG GCC 密码子 26上的 A可激活隐蔽的剪接供体位点 36 37 （一）血友病 A 本病为 X连锁隐性遗传。 VIII因子基因 Xq28的 近侧，长 186kb，有 26个外显子，编码 2332AA。 血友病 A的分子基础具有广泛的异质性，至 1994年已 报道血友病 A的 FVIII基因点突变 174种，缺失 117种，插 入 10种。然而与 地中海贫血不同，上述这些 FVIII基因 的突变不存在种族和群体特异性，甚至每一个家庭就可 能携带一种新的突变型。此外，约有 4050% 的重型血友 病 A患者的 FVIII基因一直找不到点突变。 第二节 血友病 38 39 图 3-5 凝血因子 基因及其倒位模型示意图 40 第三节 胶原蛋白病 1、胶原蛋白（ collagen）是人体最重要的蛋白 质，它与蛋白多糖、糖蛋白及弹性蛋白等构成 结缔组织的细胞外基质。 2、在人体中 18种以上的胶原由 28个胶原基因 编码，这些胶原蛋白基因位于 12条不同的染色 体上，占人类基因组 DNA的 0.1% 。 41 图 9-18 原胶原和胶原分子结构图解 原胶原由三条胶原多肽单体组装而成，两条浅带为 1，暗带为 2。 原胶原分子一分泌，其 N末端区和 C末端区就被切掉，产生 一个 3000个氨基酸长的三聚体螺旋胶原分子。 42 图 9-19 成骨不全 型患者表型 43 图 9-21 Ehlers-Danlos综合征患者的 皮肤、关节过度伸展 44 第四节 受体蛋白病 睾丸女性化综合征，又 称为雄性激素全不敏感 综合征。患者核型为 46 ， XY；有睾丸，能分 泌雄性激素，但缺乏雄 性激素受体，雄性激素 不能发生反应。 45 46 第五节 膜转运载体蛋白病 肝豆状核变性是由于铜代谢障碍导致患者不能 合成血浆铜蓝蛋白。 图 9-23 肝豆状核变性 （示角膜色素环 ） 47 第六节 酶蛋白病 一、氨基酸代谢病 图 9-24 苯丙氨酸和酪氨酸代谢 苯丙氨酸羟化酶缺乏导致苯丙酮尿症； 尿黑酸氧化酶缺乏导致尿黑酸尿症； 酪氨酸酶缺乏导致白化病 48 二、糖代谢病 （一）半乳糖血症 49 半乳糖血症表现为婴儿哺乳后呕吐、腹泻，对 乳类不耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力发育 不全等症状。 I型患者是由于半乳糖 -1-磷酸尿苷转移酶缺乏，为常染 色体隐性遗传。新生儿发病率约为 1/40000。转移酶基因定 位于 9p13。 II型由半乳糖激酶缺乏引起。症状较轻，主要表现为青年 型白内障，血中半乳糖增高。激酶基因定位于 17q21-q22。 50 （二）糖原贮积症 糖原贮积症（ glycogen storage disease,GSD)是一组由糖原合成和 降解酶缺陷引起的疾病。目前可 分为 13型。 I型是由于肝内葡萄糖 -6-磷酸酶缺乏引起。呈常染色体 隐性遗传。 糖原 葡萄糖 -1-磷酸 葡萄糖 -6-磷 酸 葡萄糖 葡萄糖 -6-磷酸酶； 己糖激酶 51 （三）粘多糖贮积症 粘多糖贮积症（ mucopolysaccharidosis, MPS)是特定的糖苷酶或硫酸酯酶遗传性缺乏， 造成酸性粘多糖部分分解产物在各种组织中贮积 而致病。根据缺乏的酶种类不同，粘多糖贮积症 可分为七种类型。 1、粘多糖贮积症 I型（ Hurler综合征） 进行性发育迟 缓，体矮，智力低下，短颈，面容粗陋，有角膜混浊，关 节僵硬，活动受限。常染色体隐性遗传（ 4p16.3),患者多在 10岁前死亡。 52 粘多糖贮积症 I型 53 三、脂类代谢病 （一） Gaucher病 I型为葡萄糖脑苷脂酶完全缺乏，生后 6月内发病。肝 脾肿大，网状内皮系统有大的 Gaucher细胞。 54 （二） Tay-Sachs病（家族性黑朦性白痴） 病因为氨基己糖苷