抗生素的合理应用从基础到临床PPT课件VIP

抗生素的合理应用抗生素的合理应用 从基础到临床从基础到临床 1 主要内容 常用抗菌药物复习 抗菌药物滥用的现状 合理使用抗菌药物的基本原则 2 3 抗 菌 药 物 一类一类 具有抑制或杀灭其他微生物作用的物质具有抑制或杀灭其他微生物作用的物质 抗生素抗生素 由 细菌、霉菌或其它微生物 在生命活动过程 中所 产生 半合成抗生素半合成抗生素 合成类抗菌药物合成类抗菌药物 抗菌药物作用机制 阻断细胞壁合 成如： 内酰胺 类、万古霉素 等 损伤细胞 浆膜影响 通透性： 如多粘菌 素、两性 霉素和制 菌霉素等 阻断 RNA、 DNA的合成如 喹诺酮类、利 福平、甲硝唑 等 影响叶酸代谢 如磺胺类、异 烟肼、乙胺丁 醇等 阻断核糖体蛋白 合成如氨基糖苷 类、四环素类、 氯霉素等 4 常用抗菌药物 5 6 常用抗菌药物 内 酰 胺 类 青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类 单环菌素类 内酰胺酶抑制剂 抗 生素 大环内酯类 氨基糖苷类 四环素类 利福霉素类 糖肽和脂肽类 合成抗菌药 喹诺酮类 磺胺类 抗菌药物 硝基咪唑类 噁唑烷酮类 甘氨酰 环素类 Tiger 7 -内酰胺类抗菌作用机制 青霉素类和头孢菌素类等与细菌胞浆膜 上的青霉素结合蛋白（ PBPs)结合，进而抑 制转肽酶的转肽作用，阻断了交叉联接，导 致细菌细胞壁缺损。水分不断向高渗的胞浆 内渗透，致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影 响下，细菌破裂溶解而死亡 8 -内酰胺类抗菌作用机制 G+细菌细胞壁粘肽含量高（ 60%），敏感。 G 细菌细胞壁粘肽含量少（ 10%）敏感性低。 繁殖期细菌需合成大量胞壁粘肽，故对药物敏 感性强。 人和动物细胞无细胞壁 - 内酰胺类对人和 动物毒性低。 青霉素类 甲氧西林？甲氧西林？ 9 青霉素的特殊注意事项 u青霉素与 SLE、多肌炎、成人 Stills病等 与 SLE等的抗原结构具有同源性，加重免疫反 应 加重病情 导致 稳定的红斑狼疮复发或诱发。 其它药物，如 肼苯哒嗪、异烟肼、苯妥英钠等。 u 半抗原 VS 全抗原 第一次接触即发生 型变态反应 过去认为是隐性接触史，但发生当时体内检测 不到抗原 现在认为天然青霉素具有完全抗原性 10 头孢菌素类 头孢羟 氨苄 头孢 丙烯 头孢克肟 头孢泊肟酯 头孢他美酯 11 各类头孢菌素的区别 一代 二代 三代 四代 抗菌谱 阳性菌 阳性 /阴性 菌 阴性菌 阴性 /阳性 菌 -内酰胺 酶稳定性 (I类酶 ) 不稳 增加 稳定 稳定 肾功能 影响 大 降低 小 小 * 12 第四代头孢菌素 主要有头孢匹罗，头孢吡肟、头孢唑兰、 Cefclindin、 Cefoselis、 Cefquinone、 Cefluprenam等。 与第三代头孢相比， 产染色体酶的细菌有效 产 ESBL的细菌效果不理想，也不适用于厌氧菌感染 。 头孢吡肟对产 ESBL的细菌和厌氧菌有效。 对 G球菌作用增强。 13 头孢菌素与 双硫仑样反应 14 双硫仑 （ disulfiram，商品名为 Antabuse） ： 双硫醒、酒畏、 戒酒硫，是一种戒酒药物。 也是橡胶 的 硫化催化剂 。 1948年，人们发现双硫仑被人体微量吸收后 ，能 引起 面部潮 红、头痛、出汗、心悸、呼吸困难 等症状，尤其是在饮酒后症 状会更加明显。利用这一特点，双硫仑被 作为酒精增敏 药用于 戒酒。 双硫仑样反应： 是由于应用药物（如，头孢类，硝基咪唑类 抗生素）后饮用含有酒精的饮品（或接触酒精）导致的体内 “ 乙醛蓄积 ” 的中毒反应。 其它 -内酰胺类 15 -内酰胺类 /酶抑制剂 - 内酰胺酶抑制剂能保护与其 组合的 - 内酰胺类抗生素，使 其不被 - 内酰胺酶水解，继续 发挥抗菌作用。 * 16 舒巴坦？ 酶抑制剂 * 17 舒巴坦舒巴坦 他唑巴坦他唑巴坦 克拉维酸克拉维酸 抑酶作用抑酶作用 进入进入 CSF 国国 产产 稳定性稳定性 好好 好好 差差 他唑巴坦抑酶的强度与广度比克拉维酸和舒巴坦 稍好，对染色体介导的酶也有较弱的作用。 酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗 菌作用 酶抑制剂 灭活 -内酰胺酶 酶抑制剂 头孢或青 头孢或青到达 青霉素结合蛋白 头孢或青 可能被 -内酰胺酶降解 18 -内酰胺类 /酶抑制剂 两种药物的药代动力学如半衰期、组织分布、 排泄途径等应很相近，尽可能一致。 药物组合后不增加毒性且能起到协同作用。 酶抑制剂不能解决所有与 - 内酰胺酶有关的 耐药问题。 * 19 酶抑制剂复合剂适应证 1.革兰阴性杆菌产酶株 、 耐药株 包括部分产 ESBLS 菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染 、院内感染、免疫缺陷者感染。 2.混合感染 ： G+与 G，需氧菌与厌氧菌混合感染 、包括腹腔、盆腔、口腔感染 3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药 的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严 重感染 20 21 碳青霉烯类抗生素 硫霉素（ 16%） 链霉菌发酵液中分离到的新型 - 内酰胺类抗生 素，其母核为 “ 碳青霉烯 ” 抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低 但是稳定性极差 侧链改造 甲基硫霉素 脒基衍生物 =Imipenem 能被肾小管去氢肽酶所分解 22 亚胺培南（ Imipenem） u 对几乎所有的 内酰胺酶十分稳定，不能对抗金属 酶和主动泵出耐药机制 u 对革兰阴性菌的外膜有良好穿透性 u 抗菌谱特别广，抗菌活力特别强，具有快速杀菌作用 u 对多数葡萄球菌属、链球菌属敏感， MRSA敏感性差 u 对沙雷，不动，假单胞菌属作用较头孢噻肟强 u 对所有厌氧菌的抗菌活性等于或超过甲硝唑，优于克 林霉素 屎肠球菌和嗜麦芽窄食假单胞菌 天然耐药 23 亚胺培南 用量 0.5-1.0 Q8-12h, 总量总量 25个 /低倍视野 v 或两者之比为 1： 2.5 v 经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌 有临床意义 v 痰细菌定量培养： 病原菌 106cfu/ml 抗感染思路 关于经验治疗 患者的病情严重 程度 依据临床特点判断病原 参见 抗生素临床应用指导原则 当地 和医院的细菌流行病学特点可能的耐药情况 既往抗生素 暴露情况 既往抗生素 治疗反应 患者的基础情况 63 64 tarragona strategy 重拳猛击 使用广谱、强效抗生素治疗严重感染（败血症，免疫功能 低下、粒细胞缺乏伴感染） 直达目标： 根据抗生素的药理学特点选择药物 密切关注 根据微生物学情况及时 “ 降阶梯 ” 因地制宜 根据细菌流行情况、药敏情况选择，根据培养调整 个体化治疗 根据有无合并症、暴露情况和既往抗生素使用 65 u 严重感染： CNS infection 感染性心内膜炎症、化脓性心包炎症 脏器穿孔引起的急性腹膜炎、急性盆腔炎 重度烧伤、多发性创伤、严重复合伤合并重症感染 混合感染 严重肺炎、骨关节感染、肝胆系统感染及蜂窝织炎 u 有严重合并症 Sepsis and/or Sepsis shock、 respiratory failure、 DIC， etc. 66 免疫功能低下 接受免疫抑制剂、抗肿瘤化疗、大剂量糖皮 质激素者 WBCMIC 脑膜炎时 CSF浓度 MIC 脑膜炎时 CSF浓度 MIC CSF中浓度难测 SD 美洛西林 INH 利福平 氟康唑 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 青霉素 氨苄青霉素 哌拉西林 头孢曲松 头孢他啶 头孢呋辛 氨曲南 美罗培南 环丙沙星 阿米卡星 万古霉素 舒巴坦 链霉素 庆大霉素 红霉素 头孢唑啉 阿莫西林 林可霉素 克林霉素 克拉霉素 阿奇霉素 多粘菌素 77 组织浓度 根据药物排泄特点 泌尿道感染： 主要以原形从肾排泄的药物 。 如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等 ， 绝大多数抗生素尿药浓度 比血药浓度高数十 倍以上 ； 胆道感染 ： 胆汁浓度较高的药物。 如氨苄、 大环内酯类、林可、克林、第三代头孢等， 可达血药浓度的数倍以上。 78 3.药物的安全性 同组药物相比，选毒副作用小的品种 同样的药物选毒副作用小的剂型 同组的药物选耐药性不易产生的品种 79 妊娠期妇女用药注意点 A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 动物中研究无危险性，但人类研究资 料不充分，或对动物有毒性，但人类研 究无 C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不 充分，但用药时可能患者的受益大于危 险性。 D 类： 对胎儿有危害。 X 类： 妊娠期禁用。 80 B类 C类 D类 X类 青霉素类 克拉霉素 链霉素 利巴韦林 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类 庆大霉素 四环素类 林可霉素类 氟喹诺酮类 万古霉素 异烟肼 利福平 氯霉素 泰能 妊娠期妇女用药注意点 能通过胎盘屏 障的药物：氯 霉素、磺胺、 四环素、呋喃 妥因、 AGS类 克林霉素 慎用 哌拉西 林 确有需要 81 哺乳期妇女抗菌药物的应用 （ 1）哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物 磺胺药 异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等 氯霉素 四环素 红霉素：乳汁中浓度约为母血 浓度的 1/2 （ 2）哺乳期 可应用 的抗菌药物 青霉素 头孢菌素类：乳汁中浓度较低 氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道 基本不吸收 82 新生儿的生理特点及用药注意点 （ 1）新生儿的生理特点： u体内酶系统不足或缺乏 u 血浆蛋白与药物的结合能力弱 u 细胞外液容积较大 u肾功能发育不全 （ 2）新生儿应用抗菌药物的注意点： 首选 - 内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用氨基糖苷类 氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药 83 肝功能减退者抗菌药应用 药物 特点 肝减者给药 青、唑啉、他啶 氨基苷、万古、去甲万古、多粘 氟喹诺酮（氧氟、左氧、环丙、诺氟） 主要经肾泄 原剂量应用 广谱青、头孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮 红、克林、甲硝唑 氟罗沙星、 5FC、伊曲康唑 肝、肾双途径 排泄 严重肝病者 慎用 林可、培氟沙星、异烟肼 主要经肝排泄 减量慎用 红霉素酯化物、四、氯、 利福平 磺胺 酮康唑、咪康唑、特比萘芬 主要或相当量 经肝泄或代谢 避免应用 84 肾功能减退者抗菌药物应用 药物 特点 肾功能不全给 药 大环内酯类、利福平、克林、多西环素、 氨苄青霉素、哌拉、 美洛西林、 苯唑、 哌 酮、曲松 、 噻肟 、甲硝唑、异烟肼、两性 B 、伊曲康唑口服制剂 主要经肝胆排 泄、肝内代谢 、肾与肝胆双 途径排泄 原剂量、或稍减 青、羧苄青、阿洛西林、 头孢 （除哌酮、 曲松 ） ，氨曲南、碳青霉烯、氧氟 沙星、环丙、左氧、加替、 SMZ、 TMP、 氟康唑、吡嗪酰胺、酶抑制复合制剂 主要经肾泄、 无肾毒或轻肾 毒 剂量适当调整 氨基糖苷类、万古、去甲万古、替考拉宁 、 5FC、伊曲康唑 肾毒性药物 避免应用，确有 指征必须用时， 严格减量，或 TDM 四、土、呋喃妥因、特比萘芬 不宜应用 85 * 86 从感染部位彻底清除细菌 减少病人个体携带耐药菌数 治愈病人 减少耐药菌的选择性 减少耐药菌的传播 规范治疗的重要性 * 87 4.不规范给药方式 药物浓度长时间低于细菌 MIC值 细菌不能彻底清除细菌不能彻底清除 可能有助于耐药细菌的产生可能有助于耐药细菌的产生 88 细菌学治愈 : 97% 临床治愈 临床感染的症状与 体症迅速消退 防止耐药的传播 细菌学清除 规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗 规范的给药方式 -足量抗生素治疗的结果 敏感菌 耐药菌 Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782 TMIC40-50% 89 细菌学治疗失败： 63% 临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险 耐药菌的传播 敏感菌 耐药菌 不规范的给药方式意味着 不足量抗生素治疗 耐药菌持续存在并繁殖 不规范的给药方式 -不足量抗生素治疗的结果 Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782 TMICMIC% 药物浓度 高于 MIC时间占给药间隙的 百分比 95 药动学 /药效学相关性模式图 血 药 浓 度 0 0 12 24 1 10 Cmax Cmax/MIC AUC/MIC MIC T MIC Sub-MIC PAE （ mg/L） 时间（ h） 96 抗生素后效应 PAE 指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于 MIC 或清除后，细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应。 反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（ persistent effect） 对 G+菌，几乎所有抗生素都有 PAE. 对 G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有 PAE。故 -内酰 胺类对该类菌无 PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌表现 出较长的 PAE。 97 抗菌素后白细胞活性增强效应 在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀 菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的 PAE ，表现为 PAE延长（体内和体外）。 有较长 PAE的抗菌药倾向于显示较好的 PALE，如阿奇霉 素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类 和喹诺酮类常可使 PAE延长一倍（对 G-菌） 98 根据抗菌活性及效应持续时间可将抗菌药 分为三类： 类： “浓度依赖型 ”抗生素 类： “时间依赖短 PAE型 ”抗生素 类：其它 “时间依赖型 ”抗生素 99 依据 PK/PD抗菌药物分类 时间依赖性 /PAE短 时间依赖性 /PAE长 对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度 抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关 时间依赖且 PAE或 T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素 B、 daptomycin、甲硝唑 多数 - 内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC 主要参数 TMIC AUCMIC 主要参数 TMIC, PAE T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性 100 类： “浓度依赖型浓度依赖型 ”抗生素抗生素 代表药 ：氨基糖苷类、氟喹诺酮类 、酮 内酯类、两性霉素 B、 daptomycin、 甲硝唑。 定义：定义： 杀菌作用取决于 峰浓度 (Cmax)，与作用时间关系不密切 。 当血药浓度超过当血药浓度超过 MIC甚至达到甚至达到 8 10MIC 时，达到最大的杀菌效时，达到最大的杀菌效 应。应。 评价：评价： Cmax/MIC 8 10； AUC0-24h/MIC 25-125。 特点：特点： 有有 首次接触效应首次接触效应 (first exposure effect) 有较长的有较长的 抗生素后效应抗生素后效应 用药方案 ：提高 Cmax、 QD给药 。因浓度与毒性相关，因此需要。因浓度与毒性相关，因此需要 监测血药浓度。监测血药浓度。 101 氟喹诺酮类的氟喹诺酮类的 PD特性与给药方案特性与给药方案 浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素， PAE较长较长 AUC0-24/MIC 期望值必须期望值必须 100-125 Cmax/MIC一般要求一般要求 8 10 毒性作用呈浓度依赖性，日毒性作用呈浓度依赖性，日 剂量单次应用争议较大。剂量单次应用争议较大。 FDA通过左氧、莫西、加替、通过左氧、莫西、加替、 环丙沙星申请。环丙沙星申请。 时间 浓度 Cmax MIC AUC0-24/MIC TMIC 102 类： “ 时间依赖短 PAE型 ” 抗生素 代表药：多数 - 内酰胺类、林可霉素类、恶 唑烷酮类、氟胞嘧啶 定义：杀菌作用取决于其抗菌作用 有效血药 浓度 ， 与同细菌接触时间密切相关 ，而与 Cmax 关系较小。 特点：此类药物无首次接触效应，较短 PAE时 间。 103 Time above MIC T%MIC30-40% 起效 T MIC 40 50，细菌 清除率可达 85以上。 尽可能增大接触时间 浓度 4MIC ，其杀菌活 性即处于饱和，加大剂量 不增加疗效。 浓度低于 MIC时，细菌很 快继续生长 Time above MIC MIC Time (100%) MBC 30% TMIC =50% 104 类： “ 时间依赖长 PAE型 ” 抗生素 代表药：链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药等。 定义：同 II类，其 PD是时间依赖性， PAE时间较长 特点：无首次接触效应，并具较长的 PAE者。 用药方案： TMIC 40% AUC 0-24h/ MIC 25-30(免疫正常） 100（免疫低下 ) 105 6.联合用药指征 (75%) 病原菌不明之严重感染，免疫缺陷者严重感 染 单药不能控制的混合感染，病原菌 2种 单药不能控制的感染性心内膜炎、败血症等 重症感染 病原菌易产生耐药的长程治疗，结核病、深 部真菌感染 具有协同作用的联合用药方案 106 抗菌药物大致分为 4大类 I 类： 繁殖期或速效杀菌剂， 如 - 内酰胺类。 类： 静止期或慢效杀菌剂 ， 如氨基糖苷类 类： 速效抑菌剂， 如四环素类、大环内酯类、氯霉 素、林可霉素等 类： 慢效抑菌剂， 如磺胺类。 107 协同作用 （青庆） 类引起细胞壁缺损，有利于 类药物进入细菌 细 胞内作用于靶位。 拮抗作用 （青红或青 +氯） 类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于 静止状态，致使作用于细菌繁殖期的 类药物杀 菌作用减弱，而出现拮抗作用。 - 内酰胺类 +大环内酯类 108 合理应用抗生素的基本内容 科